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Emergente e letal ameaça em pacientes com COVID-19: Infecção com fungos do gênero Aspergillus

          Aqui no Brasil, a crise epidêmica da COVID-19 se agrava dia após dia, e inúmeras pessoas estão sendo hospitalizadas e milhares morrem todos os dias. Porém, nem todas as mortes estão ligadas diretamente ao novo coronavírus (SARS-CoV-2). Perigosas infecções secundárias por patógenos oportunísticos (ex.: vírus e bactérias) nas unidades de tratamento intensivo (UTI) são comuns, e mais recentemente médicos e especialistas estão levantando o alarme sobre uma particular ameaça microbiológica aos pacientes com COVID-19: fungos altamente prevalentes no ambiente do gênero Aspergillus. Identificar os pacientes co-infectados com esses fungos e trata-los de forma adequada com antifúngicos pode salvar muitas vidas.

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   ASPERGILLUS E ASPERGILOSE 

          Espécies no gênero Aspergillus são fungos filamentosos saprofíticos (alimentam-se absorvendo substâncias orgânicas normalmente provenientes de matéria orgânica em decomposição) que são mais comumente encontrados em solos e ambientes de acúmulo de lixo em latitudes temperadas quentes e subtropicais (Ref.1). Inalação de esporos assexuados produzidos pelo Aspergillus fumigatus e algumas outras espécies nesse gênero causam um grupo de doenças coletivamente referidas como aspergilose



          A mais severa forma de aspergilose é a aspergilose invasiva, a qual primariamente afeta indivíduos com o sistema imune comprometido e condições pulmonares pré-existentes. Como medicamentos visando a apergilose invasiva não são sempre efetivos devido a uma falta de entendimento de como esses fungos patogênicos funcionam dentro do hospedeiro humano e à evolução de resistência aos antifúngicos, indivíduos infectados sofrem altas taxas de morbidade e de mortalidade. 

          Coletivamente, fungos do gênero Aspergillus afetam milhões de pacientes e causam centenas de milhões de graves infecções todos os anos. É praticamente impossível evitar esses fungos devido ao fato deles produzirem em todo lugar esporos que flutuam no ar, sendo estimado que nós respiramos centenas a milhares ou mais desses esporos diariamente. 

          Nem todas as espécies de Aspergillus exibem as mesmas taxas de infecção. Aproximadamente 70% de todas as infecções por esses fungos são causadas pela espécie A. fumigatus. Na verdade, a maioria das espécies do gênero Aspergillus, incluindo várias próximo-relacionadas às espécies patogênicas, ou não são patogênicas ou muito raramente causam doenças. Algumas espécies, incluindo a A. fumigatus, causam infecções oportunísticas, principalmente em mamíferos e aves, e ocasionalmente em outros vertebrados e invertebrados. 

          Os fungos do gênero Aspergillus também podem crescer em espaços de armazenamento de grãos, e algumas espécies produzem toxinas que podem causar prejuízos à saúde humana e de outros animais, levando a hepato- e nefrotoxicidade, imunossupressão e carcinogenicidade (Ref.2). 

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   ASPERGILOSE E COVID-19 

          As infecções causadas pelo SARS-CoV-2 podem causar severa doença respiratória com alta taxa de admissões em UTIs. Infecções bacterianas e fúngicas são complicações da COVID-19 severa devido aos graves danos no tecido pulmonar, tempestade de citocinas e imuno-paralisias causadas pela síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Aspergilose pulmonar invasiva têm sido reportada atuando de forma oportunística junto a outros vírus respiratórios, como os vírus Influenza (gripe). Nesse caso, fatores de risco são cânceres hematológicos, recipientes de transplantes de órgãos sólidos, estadia na UTI, diabetes, doença obstrutiva pulmonar crônica, administração sistêmica de corticosteroides ou doença renal crônica, entre outros. E vários desses fatores de risco são compartilhados pela COVID-19, incluindo o fato dessa última ser uma doença em grande parte respiratória. 

          Cada vez mais evidências sugerem que infecções com o SARS-CoV-2 – e possivelmente os fármacos utilizados para trata-la – tornam os pacientes com COVID-19 especialmente vulneráveis a esses fungos. Essa ameaça, primeiro notada durante a pandemia de gripe (H1N1) em 2009, está reforçando o alerta de alguns pesquisadores para que a vigilância fúngica aumente entre os pacientes mais doentes com COVID-19, e que fármacos antifúngicos sejam administrados quando necessário (Ref.4). 

          Em um estudo de revisão publicado em 2016 no periódico Open Forum Infectious Diseases (Ref.5), pesquisadores investigaram retrospectivamente 57 casos de infecções com fungos Aspergillus em pacientes com gripe severa sendo reportados desde 1963, encontrando que 46% dos casos de co-infecção resultaram na morte dos pacientes, e com alguns sobreviventes sofrendo de falha respiratória por mais de 30 dias. Nesse sentido, algo semelhante pode estar acontecendo com a COVID-19.  

           Evidências acumuladas são muitas e preocupantes, e cada vez mais estudos têm reportado pacientes com COVID-19 complicada pela aspergilose. Em um estudo publicado ainda em abril de 2020 no periódico Mycoses (Ref.6), pesquisadores analisaram 19 pacientes com COVID-19 apresentando SDRA moderada a severa. Em 5 dos 19 pacientes foi identificada aspergilose invasiva pulmonar. Em junho de 2020, um estudo publicado no periódico The Lancet Respiratory Medicine (Ref.7) reportou que 30% de 27 sucessivos pacientes mecanicamente ventilados com COVID-19 estavam também com aspergilose invasiva pulmonar.

             Em um recente estudo publicado em fevereiro deste ano no periódico Emerging Infectious Diseases (Ref.8), analisando 186 pacientes ao redor do mundo com aspergilose pulmonar associada à COVID-19 – 182 dos quais foram admitidos em uma UTI –, encontrou que mais da metade desses pacientes morreram, e com 33% dessas mortes sendo atribuídas à infecção fúngica. Aliás, este ano, vários são os estudos de relatos de casos publicados nesse sentido, englobando múltiplas espécies de fungos, e os especialistas já inclusive deram um nome para a co-infecção fúngica de pacientes com COVID-19: CAPA (na tradução do inglês, Aspergilose Pulmonar COVID-19-Associada). A prevalência global de CAPA pode alcançar 19-33%. Entre exemplos de relatos de casos (2021):  

- Um estudo publicado em fevereiro, no periódico Mycoses (Ref.11), reportou um caso onde foi cientificamente comprovado que a COVID-19 de um paciente foi fatalmente complicada por aspergilose pulmonar causada pelo fungo A. flavus.

- Em março, foi confirmado e descrito o primeiro caso nas Américas de pneumonia ventilador-associada envolvendo infecção pela espécie A. flavus em um paciente com COVID-19 em Buenos Aires, Argentina (Ref.12).  

- Um paciente no Japão de 72 anos de idade com COVID-19 severa, melhorou temporariamente após tratamento com remdesivir, dexametasona e antibióticos enquanto estava sob ventilação mecânica. Porém, uma nova sombra apareceu no pulmão do paciente, causada por infecção pelo fungo A. fumigatus, com subsequente diagnóstico clínico de CAPA (Ref.13). Mesmo seguindo tratamento com o antifúngico voriconazol, seu quadro piorou e ele morreu. Os pesquisadores nesse relato de caso reforçaram a importância do diagnóstico precoce de CAPA.

- No periódico Journal of Medical Mycology (Ref.14), foi reportado o primeiro caso de infecção com o fungo A. ochraceus em um paciente de 39 anos imunocompetente co-infectado pelo SARS-CoV-2, e cujo quadro clínico foi complicado por infecções pulmonar e cerebral. O paciente não respondeu ao antifúngico voriconazol, e anfotericina B lipossômica teve que ser adicionada ao tratamento.

- Em Teerã, no Irã, uma mulher de 66 anos imunocompetente e com COVID-19 severa (incluindo saturação de oxigênio de 87%) hospitalizada na UTI desenvolveu uma CAPA fatal causada pelo fungo A. terreus (Ref.15). 

- Em fevereiro, uma mulher de 70 anos de idade foi admitida na UTI com COVID-19, e desenvolveu uma massiva hemoptise causada por um pseudoaneurisma pulmonar arterial  induzido pela infecção com o fungo A. niger (Ref.16). 

- Este mês, foi reportado um paciente de 69 anos na UTI sem fatores prévios de risco para aspergilose invasiva pulmonar que desenvolveu essa condição (causada pelo fungo A. fumigatus)  duas semanas após a manifestações de sintomas de uma COVID-19 que progrediu para um quadro severo (Ref.17).

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          Além de sobrecarregar o sistema imune, e de reduzir alguns tipos de células imunes, a COVID-19 causa sérios danos nas células revestindo o tecido pulmonar, prejudicando a habilidade do órgão de limpar o trato respiratório de patógenos, incluindo fungos. Apesar de não ser incomum que pacientes com COVID-19 estejam co-infectados com outros microrganismos patogênicos, infecções com fungos do gênero Aspergillus pode ser a mais letal forma de co-infecção, de acordo com especialistas (Ref.2).

          Um importante fator de risco para a infecção invasiva com esses fungos é o uso sistêmico de corticosteroides, uma classe de medicamentos agora padrão para o tratamento de COVID-19 severa, especialmente a dexametasona. Em um recente estudo observacional de quatro pacientes com COVID-19 com infecções provavelmente causadas por fungos Aspergillus, e hospitalizados em New York, EUA, notou que todos eles receberam doses maiores do que o recomendado de corticosteroides, com todos indo a óbito (Ref.18). 

          Para piorar a situação, a identificação de infecções com esses fungos é difícil de ser feita em pacientes hospitalizados com COVID-19, especialmente em pacientes na UTI. Isso porque a infecção fúngica pode causar sintomas não-específicos, como tosse e falta de ar, ambos também comuns na COVID-19. Sem contar que mesmo no cenário de uma identificação positiva do fungo em amostras do tecido pulmonar – facilitada por procedimentos de alto risco de exposição viral como a broncoscopia (cada vez mais evitada em pacientes com COVID-19) –, nem sempre isso significa que existe uma infecção fúngica (os fungos podem estar colonizando o ambiente pulmonar sem causar prejuízos para o hospedeiro, como ocorre na maior parte das pessoas, hospitalizadas ou não) (Ref.2, 19). 

          Por causa desses empecilhos, alguns médicos começaram a administrar medicamentos antifúngicos em pacientes com COVID-19 severa após a terceira semana de hospitalização, independentemente de teste positivo para fungos Aspergillus. Mas mesmo essa estratégia carrega riscos. O uso inadequado desses fármacos pode levar à evolução de resistência medicamentosa nesses fungos. De fato, este mês, no periódico Medical Mycology Case Reports (Ref.20), pesquisadores reportaram o caso de um paciente com COVID-19 severa agravada com a co-infecção da espécie A. fumigatus multirresistente ao antifúngico triazol e seus derivados; o paciente morreu após 14 dias de hospitalização. Em Paris, França, um paciente de 56 anos internado na UTI com COVID-19 grave desenvolveu aspergilose invasiva pulmonar causada por uma cepa de A. fumigatus também multirresistente aos derivados do triazol (Ref.21). Essas resistências são associadas ao gene cyp51A.

          Em meados de dezembro de 2020, no periódico The Lancet Infectious Diseases (Ref.22), um grupo de médicos e de Sociedades Médicas de Micologia estabeleceu um guia clínico para facilitar a identificação de aspergilose invasiva, incluindo características que devem ser buscadas em imagens do pulmão por tomografia computacional (CT) e intervalos temporais otimizados para testagens. 

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ATUALIZAÇÃO (23/03/2021): Em um estudo publicado no periódico Nature Communications (Ref.23), pesquisadores descreveram um revolucionário novo método de diagnóstico da aspergilose não-invasivo baseado em um anticorpo monoclonal Aspergillus-específico, JF5. Em experimentos com ratos, o anticorpo in vivo-guiado foi capaz de rapidamente reconhecer infecção pulmonar causada por fungos Aspergillus sem a necessidade de procedimentos invasivos. O método opera através de um radiorastreador injetado intravenosamente e de avançadas técnicas de imagem molecular, permitindo precisa avaliação quantitativa da infecção fúngica.

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          Segundo os especialistas, já está mais do que claro que a arpegilose pulmonar COVID-19-associada (CAPA) deve ser considerada uma séria e potencialmente fatal complicação em pacientes com COVID-19 severa, especialmente aqueles recebendo tratamentos de imunossupressão. Deve‐se sempre suspeitar de aspergilose pulmonar como causa de infecção secundária nos pacientes gravemente enfermos.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008315
  2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168160518308894 
  3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/myc.13155
  4. https://www.sciencemag.org/news/2021/03/common-fungus-emerges-threat-hospitalized-covid-19-patients
  5. https://academic.oup.com/ofid/article/3/suppl_1/1272/2637537
  6. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/myc.13096
  7. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30237-X/fulltext
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539721/
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7936751/ 
  10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/myc.13213
  11. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/myc.13255
  12. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211753920300440
  13. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1341321X21000660
  14. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1156523321000147
  15. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ccr3.4051
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7881698/
  17. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211753920300300
  18. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/myc.13185
  19. https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202005-1945LE
  20. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211753920300427 
  21. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211753920300439
  22. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30847-1/fulltext
  23. https://www.nature.com/articles/s41467-021-21965-z