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Agentes Novichok: As mais poderosas armas químicas já desenvolvidas?


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           Esta semana foi confirmado pelo governo Alemão que o principal líder de oposição na Rússia, Alexei Navalny, foi envenenado com um agente nervoso Novichok. Navalny era o mais proeminente crítico do regime do atual presidente Russo Vladimir Putin - ex-agente Soviético da KGB que está em poder na Rússia desde o ano 2000 -, e foi enviado para Berlim, Alemanha, para tratamento após ficar gravemente doente durante um voo na região da Sibéria no no dia 20 de agosto (Ref.1). É reportado que ele ficou doente pouco tempo depois de tomar um chá em um aeroporto Siberiano. Desde então, Navalny continua em coma. Um evento similar ocorreu em 2018, quando o ex-espião Sergei Skripal e sua filha Yulia também foram atacados por uma toxina Novichok na cidade de Salisbury, Reino Unido.


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          Apesar do governo Russo negar qualquer envolvimento com esses incidentes, os agentes nervosos Novichok são apenas produzidos na Rússia e representam compostos tóxicos criados e usados extensivamente pela União Soviética. E o pior: ainda sabemos pouco sobre essas armas químicas.




   NOVICHOK (QUÍMICA E HISTÓRIA)

          O nome 'Novichok' significa 'recém-chegado' em Russo, e faz referência a um grupo de avançados e altamente potentes compostos/agentes nervosos desenvolvidos pela União Soviética nas décadas de 1970 e de 1980, e pela Rússia no início da década de 1990. Representando armas químicas de quarta geração, esses agentes nervosos foram criados sob um programa Soviético chamado FOLIANT. A existência dessas toxinas foi revelada pelo químico Dr. Vil Mirzayanov na década de 1990, via mídia Russa. Mirzayanov mais tarde se refugiou nos EUA, onde detalhou - em colaboração com o Centro Stimson - a estrutura química desses compostos no seu livro de 1994, 'State Secrets' (Segredos de Estado). Segundo Mirzayanov e outro químico e co-autor do livro Lew Fiodorov, a Rússia estava usando fundos do Ocidente oriundos dos acordos de desarmamento para desenvolver complexos militares visando a promoção de uma guerra química modernizada.

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> Em 1992, ao acusar oficialmente Dr. Mizayanov de traição, a Rússia indiretamente confirmou a existência dos compostos Novichok. Antes do exílio para os EUA, Mirzayanov foi preso no dia 22 de outubro de 1992, e enviado para a Prisão Lefortovo. Mirzayanov ainda vive nos EUA, e inclusive publicou uma autobiografia em 2008. O pesquisador também continua acusando veementemente Putin de usar agentes nervosos Novichok para eliminar qualquer ameaça ao seu regime.

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          Nesse sentido - à parte do governo Russo -, a maior parte do que nós entendemos dos agentes Novichok vem do testemunho e das memórias de Mirzayanov, este o qual era o Chefe do Departamento de Ação contra Inteligência Técnica Estrangeira no Instituto de Pesquisa Científica do Estado Russo para Química Orgânica e Tecnologia (GosNIIOKhT). No seu livro, Mirzayanov descreveu o estado do processo de desmantelamento das armas químicas na Rússia e detalhou a iniciação de uma iniciativa secreta Soviética para o desenvolvimento das armas químicas Novichok. As primeiras três armas desses tipo - Substância-33, A-230 e A-232 - foram produzidas em uma instalação Russa GosNIIOKhT, usando como base a estrutura de um organofosfato. Esses três agentes Novichok foram sintetizados de forma similar ao VX (I), soman (GD) e sarin, como agentes unitários, significando que a estrutura química é alterada durante a produção para que máxima potência ocorra rapidamente no início de exposição.



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(I) N-2-diisopropilaminoetil metilfosfonotiolato (VX) é um agente nervoso que ficou em grande destaque ao ser usado no recente assassinato do meio-irmão do ditador Norte-Coreano Kim Jon-Un, Jong-Nam, no aeroporto de Kuala Lumpur, em fevereiro de 2017. Agentes tóxicos organofosforados são as mais tóxicas substâncias entre os compostos sintéticos produzidos para fins armamentistas.

> Na década de 1990, é reportado que o Serviço Federal Alemão de Inteligência (Bundesnachrichtendienst - BND) recebeu uma amostra de Novichok de um cientista Russo, a qual foi então analisada na Suíça. A fórmula, estrutura e propriedades químicas da substância foram secretamente transferidas para alguns países da OTAN.

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           Importante, apenas agentes binários (duas substâncias inertes que são combinadas previamente antes do uso para criar o agente nervoso ativo) que eram efetivamente transformados em armas e testados na União Soviética eram dados o nome de Novichok, enquanto agentes unitários e outros organofosfatos mantiveram seus nomes originais. Algo similar ocorreu nos EUA na mesma época, onde os Norte-Americanos reconheceram o perigo do acúmulo de potentes agentes unitários, e iniciou o desenvolvimento de armas químicas binárias (programa BigEYE). Em resposta, o desenvolvimento de agentes Novichok se escalou na GosNIIOKhT, e em 1989 o primeiro agente nervoso nessa categoria, o Novichok-5, foi sintetizado, aparentemente, a partir da estrutura básica do A-232.


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> Quando a Alemanha Nazista foi derrotada, os Soviéticos e as forças Aliadas - que se uniram para derrotar as forças Germânicas - tomaram controle dos centros e fábricas de desenvolvimento dos agentes nervosos organofosforados, todos criados por cientistas Alemães, como o sarin e o tabun, e produzidos em dezenas de milhares de toneladas ao longo da Segunda Guerra Mundial (apesar de nunca terem sido usados). Nesse sentido, Britânicos, Norte-Americanos e Soviéticos começaram rapidamente a otimizar essas armas químicas e a acumular grandes estoques dessas toxinas.

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           Várias estruturas químicas de menor potência tóxica foram reportadas na literatura acadêmica pelos Soviéticos para disfarçar os agentes Novichok como parte de um programa de pesquisa sobre pesticidas. De acordo com Dr. Mirzavanov, e o químico Vladimir Uglev (também da GosNIIOKhT), centenas de agentes Novichok foram sintetizados, apesar de apenas seis terem sido comprovadamente transformados em armas (Substância-33, A-230, A-232, A-234, Novichok-5, e Novichok-7). No caso da substância-33, é estimado que 15 mil toneladas do agente nervoso foram produzidas.


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          A maioria dos agentes Novichok usados como armas químicas eram provavelmente binários. No caso do A-234, os agentes binários eram reportados como sendo acetonitrila  e um organofosfato de baixa potência. Essas armas químicas também eram disponíveis na forma líquida, apesar de também poderem ser convertidos em uma formulação "empoeirada" quando gotas líquidas são adsorvidas em um meio sólido como talco, sílica gel ou pedra-pomes. Alguns desses compostos foram sintetizados com sucesso pela Organização para a Proibição de Armas Químicas do Banco de Dados Central Analítico.

         Agentes binários Novichok possuem várias vantagens militares. Primeiro, um agente individual, dependendo dos seus subgrupos químicos, pode não violar o Tratado de Armas Químicas e, portanto, se torna "legal". Esses subgrupos pode ser compostos inócuos cuja intenção sinistra pode ser difícil de ser detectada. Segundo, os componentes dos agentes binários são extremamente estáveis e possuem limitada degradação ao longo do tempo. Terceiro, os agentes Novichok são altamente potentes, reportados várias vezes mais letais do que os mais fortes agentes nervosos bem estabelecidos.


   EFEITOS NO ORGANISMO

           Os agentes nervosos em geral penetram no corpo através dos tratos respiratório e gastrointestinal, assim como pela pele. Como não possuem cheiro ou gosto, a penetração no corpo não é percebida pelo indivíduo, apenas quando os sintomas começam a se manifestar. 

          Os efeitos muscarínicos da intoxicação englobam sintomas como miose (estreitamente da pupila) sem a possibilidade de acomodação, broncoespasmo, náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, incontinência de urina e fezes, palidez, salivação, suor excessivo, lacrimejamento e aumento da pressão sanguínea. Já os efeitos nicotínicos ocorrem na forma de tremores e fraqueza muscular, cãibras e paralisias. Efeitos no sistema nervoso central incluem tontura e severa dor de cabeça, ansiedade, desordens na fala e no balanço corporal e inibição das atividades respiratórias (onde paralisia respiratória leva ao coma e subsequente morte).


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           Exposição aos agentes Novichok é fatal exceto se um tratamento agressivo e rápido seja fornecido. O LD50 (dose letal mediana - quantidade mínima necessária para matar 50% de uma população em teste) dos agentes Novichok é reportado de ser aproximadamente 0,22 mcg/kg similar ao N,N-dimetilfosforamidofluoridato (VG), um mais recente agente nervoso de quarta geração, e 5-8 vezes mais potente que o VX. É teoricamente previsto que entre as estruturas propostas para os agentes A230, A232 e A234, o A234 seja o mais letal e efetivo, por ser termodinamicamente mais favorável ao se ligar com a enzima acetilcolinesterase (Ref.6). Além disso, é reportado que o A-234 é cerca de 1000 vezes mais estável que o agente sarin no organismo humano, podendo levar semanas para lipídios em células adiposas se livrarem das reservas de Novichok - algo que pode explicar o porquê das vítimas dessas neurotoxinas responderem tão mal aos tratamentos (Ref.8).

          Nesse ponto, como outros compostos organofosfatos, os agentes Novichok se ligam à enzima acetilcolinesterase, prevenindo a degradação do neurotransmissor acetilcolina e produzindo a toxina colinérgica ou muscarínica (e consequentes efeitos muscarínicos, nicotínicos e de toxicidade no sistema nervoso central). A ligação Novichok-acetilcolinesterase inativa irreversivelmente essa enzima, impedindo a metabolização (hidrólise) nas sinapses colinérgicas, resultando em prolongadas neurotoxicidade e paralisia respiratória. E diferente de outros agentes nervosos, os Novichoks se ligam e bloqueiam não apenas um único centro ativo do acetilcolinesterase, mas dois, o que pode dificultar tratamentos baseados em antídotos.

            A neurotoxicidade desses agentes nervosos ficou bem retratado com a descrição de Andrei Zheleznyakov da sua exposição ao Novichok-5 - ou A232 - aerolizado devido ao mal funcionamento de uma capela em seu laboratório de química em 1987. Os sintomas iniciais reportados por Zheleznyakov incluíram midríase e dificuldade respiratória devido à broncorreia. Esses sintomas rapidamente progridem para convulsão, paralisia respiratória, bradicardia, coma e morte. Além dos efeitos colinérgicos, os agentes Novichok se ligam aos nervos sensoriais periféricos, e prolongada ou alta dose de exposição resultam em neuropatia debilitante periférica.

         Mesmo se a vítima sobrevive à fase aguda da intoxicação pelos agentes Novichoks, neurotoxicidade atrasada pode ocorrer, marcada por sérias disrupções no sistema nervoso que se manifestam como paralisia, ocorrendo 1-3 semanas subsequentes à intoxicação. Zheleznyakov, por exemplo, sobreviveu à exposição acidental, mas sofreu múltiplos problemas de saúde a longo prazo, incluindo epilepsia, perda de funcionalidade do braço, depressão, inabilidade de ler ou de se concentrar, cirrose e neurite trigeminal, morrendo 5 anos após a exposição.


   TRATAMENTO

          O tratamento da exposição ao Novichok ou outros agentes nervosos constituem três partes. Primeiro, como qualquer exposição a agentes nervosos, descontaminação direta é importante para prevenir a exposição continuada do paciente e da equipe médica de emergência. Roupas expostas aos agentes nervosos podem emitir vapores aprisionados por até 30 minutos. Apesar da maioria dos agentes nervosos se decomporem lentamente em água, aumentar o pH da solução descontaminante pode acelerar a hidrólise. Uso de alvejante em pó deve ser evitado porque pode hidrolisar o agente nervoso para metabólitos tóxicos. No caso dos agentes Novichok, a hidrólise produz ácido hidrofluórico, ácido hidroclórico, cianeto de hidrogênio e oximas que podem continuar a produzir efeitos colinérgicos nos indivíduos expostos.


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          Segundo, como outros agentes nervosos organofosfatos, os profissionais de saúde devem imediatamente administrar atropina intravenosa (2-6 mg a cada 5-10 minutos) até a resolução da bradicardia, broncorreia e o broncoespasmo. Taquicardia induzida não é uma contra-indicação para doses escaladas de atropina. Convulsões devido ao agente nervoso podem ser prevenidas e tratadas com diazepam. Os estoques de atropina hospitalar podem rapidamente ser depletados no tratamento de vítimas envenenadas devido às grandes doses desse medicamento tipicamente requeridas para reverter os sintomas colinérgicos e o volume de pacientes procurando tratamento médico após o ataque de um agente nervoso. Clínicos devem reconhecer possíveis fontes alternativas de atropina, incluindo clínicas veterinárias. Hospitais, nesse sentido, precisam considerar o armazenamento de atropina em altas concentrações (1 mg/mL) como medida de prevenção.

           Terceiro, terapia com antídoto na forma de administração intravenosa de 1-2 g de pralidoxima (2-PAM), ou 250 mg de obidoxima, é indicada para restaurar a atividade da enzima acetilcolinesterase. Para manter concentrações adequadas no plasma, a pralidoxima deve ser administrada a cada 3-6 horas ou como uma infusão contínua por pelo menos 24 horas após a última dose de atropina. Antídotos precisam ser administrados de forma muito precoce. Devido ao fato da toxicidade dos agentes Novichok não parecerem ser primariamente devido à inibição da acetilcolinesterase, alguns especialistas têm sugerido que oximas reativas - como a 2,3-butanediona monoximato (disponível apenas na Europa) - são oximas preferidas para um terapia com antídoto.

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> Para mais detalhes do mecanismo de reativação da enzima acetilcolinesterase pelas oximas, acesse: Novichok (Chapter 10)

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           De acordo com o governo Britânico, o agente nervoso A234 foi usado para envenenar Sergei e Yulia Skripal em Salisbury, Inglaterra, no dia 24 de março de 2018. As três intervenções médicas descritas acima foram essenciais para salvar a vida de ambos.


   SITUAÇÃO LEGAL

          Em 27 de setembro de 2017, a Organização para a Proibição de Armas Químicas anunciou que a Rússia tinha destruído todas as suas reservas de armas químicas. No entanto, é incerto se isso se aplica aos agentes Novichoks, os quais não são oficialmente reconhecidos como armas químicas. Considerando os recentes ataques, é provável que ainda continuem sendo produzidos e usados pelo governo Russo. E fica, então, a pergunta: porque os potencialmente mais tóxicos agentes nervosos conhecidos não estão listados na Convenção de Armas Químicas?


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          À primeira vista, essa situação pode ser explicada por duas razões. A primeira é o fato da Rússia não ter oficialmente admitido a produção dos agentes Novichoks. A segunda razão seria o medo da inclusão dos Novichoks nos Anexos da Convenção de Armas Químicas, algo que revelaria publicamente as estruturas químicas exatas desses compostos. Isso poderia ser usado por alguns países ou organizações terroristas para a produção e uso desses compostos. Porém, nenhuma dessas razões é convincente pelo simples fato de outros altamente tóxicos agentes nervosos estarem listados e descritos.

           De qualquer forma, do ponto de vista legal, a não-inclusão dos agentes Novichoks nas listas oficiais de banimento de armas químicas (expressis verbis) não previve que essas substâncias não sejam consideradas armas químicas. Em uma interpretação jurídica geral da Convenção, qualquer substância tóxica usada para propósitos outros que aqueles permitidos pela Convenção é considerada uma arma química. Por outro lado, para evitar qualquer brecha legal, especialistas pedem que os agentes Novichoks - mesmo não totalmente conhecidos ou descritos - sejam listados. 

 

   CONCLUSÃO

          Novichok não representa uma única substância, mas uma série de compostos organofosforados que foram desenvolvidos e usados como arma química pelo governo da União Soviética e, como todas as evidências apontam, pelo atual governo da Rússia. Os agentes nervosos Novichok não estão incluídos oficialmente na Convenção de Armas Químicas (1997), impondo séria ameaça à comunidade internacional, especialmente na forma de terrorismo e eliminação de oponentes políticos. Para complicar a situação, informação sobre essas toxinas são ainda consideradas 'secretas' e dados confiáveis sobre as estruturas químicas associadas são escassos.


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          Na Primeira Guerra Mundial, o amplo uso de armas químicas entre 1914 e 1918 resultou na morte de 85 mil soldados e mais 1,2 milhões ficaram permanentemente cegos, queimados e mentalmente mutilados (II). Tragédias como essa podem se repetir, principalmente quando as armas químicas em atual debate são ainda misteriosas para grande parte da comunidade internacional e múltiplas vezes mais letais.


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CURIOSIDADE: Apesar de muitos associarem a guerra química com o início do século XX, o uso de armas químicas em batalhas data pelo menos desde o ano 400 a.C., durante a Guerra do Peloponeso, onde o exército de Esparta usou vapores de enxofre contra o exército de Atenas.

> (II) Leitura recomendada: História Humana e Nitrogênio: Criação e Destruição

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.bbc.com/news/world-europe-43377698
  2. Chai, P. R., Hayes, B. D., Erickson, T. B., & Boyer, E. W. (2018). Novichok agents: a historical, current, and toxicological perspective. Toxicology Communications, 2(1), 45–48. (Link)
  3. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1566736718304916
  4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844019368124
  5. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045653519300542
  6. https://royalsocietypublishing.org/doi/full/10.1098/rsos.190414
  7. https://royalsocietypublishing.org/doi/full/10.1098/rsos.181831
  8. https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(19)36812-4