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Quais os sintomas e fatores de risco para a Dengue Hemorrágica?

Figura 1. (A) Partículas do vírus da Dengue-2 (DENV-2) em uma cultura de células, via Microscopia de Transmissão Eletrônica (TEM). (B) Mosquito Aedes aegypti

- Atualizado no dia 5 de abril de 2024 -

           Uma paciente do sexo feminino de 23 anos de idade, de origem da Espanha e visitando a Índia, apresentou-se ao departamento de emergência reclamando de dor de cabeça, febre, hemoptise (tosse com sangue), hematêmese (sangue visível no vômito) e dificuldade respiratória por 4 dias. A paciente exibia uma febre alta contínua e um episódio de síncope (desmaio). Teste de antígeno levou ao diagnóstico de dengue no departamento de emergência, onde cuidados conservativos e de suporte foram administrados. A paciente também reportou um histórico de pesada menstruação persistindo por 4 dias e ataques de tosse com sangue na saliva ~4 a 5 vezes por hora. Ela se tornou irritável, dispneica, pálida, e foi encaminhada para a unidade de tratamento intensivo (UTI). A taxa de batimento cardíaco na paciente era de 106/minuto e ela mantinha uma pressão sanguínea de 81/61 mmHg com suporte de noradrenalina. 

          Considerando a severa dispneia, a paciente foi intubada e mantida sob ventilação mecânica. Ela então foi colocada sob infusão de fentanila e atracúrio por 24 horas. Através de ausculta pulmonar, crepitações bilaterais basais finas foram detectadas. Investigações laboratoriais revelaram uma contagem muito baixa de plaquetas de 20000/mm3 (faixa normal para adultos = 150000-400000/mm3) e hemoglobina de 12 g/dL. Valor de hematócrito era de 43,7%, creatinina no soro sanguíneo era de 0,77 mg/dL, ureia no soro de 26,3 mg/dL, e sódio no soro de 135,58 mEq/dL. Bilirrubina no soro (direta = 0,09/indireta = 0,39) e albumina no soro de 5,64, globulina no soro de 2,28, tempo de protrombina e Razão Normalizada Internacional foi de 14,1 segundos e 1,09, respectivamente.

           Análise do sangue arterial revelou acidose metabólica. Radiologia do peitoral revelou múltiplas opacidades bilaterais. A paciente também foi submetida a uma tomografia computacional de alta resolução (HRCT) do tórax, a qual revelou GGO (opacidade em vidro fosco) bilateral simétrico envolvendo regiões perihilares e lobos superiores. Efusão pleural bilateral leve com colapso-consolidado de ambos os lobos inferiores foi também observada.

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          A paciente recebeu o diagnóstico de dengue hemorrágica e a transfusão de plaquetas de um doador único, após a qual a contagem melhorou para um valor de 135000/mm3 e gradualmente para 208000/mm3. Ela foi retirada da ventilação mecânica, mostrou ser capaz de ambular (andar por conta própria) e transferida após 1 semana de estadia na UTI. O caso foi descrito e reportado em 2023 no periódico Journal of Research and Innovation in Anesthesia (Ref.2).


   DENGUE HEMORRÁGICA

           Dengue é uma doença infecciosa causada pelo vírus DENV, pertencente à família Flaviridae, e o qual é transmitido através de mosquitos do gênero Aedes (ex.: Aedes aegypti) (Fig.2). O vírus DENV possui RNA como material genético (11 kb e codificando três proteínas estruturais) e é classificado em quatro diferentes serotipos (DENV-I, DENV-II, DENV-III, DENV-IV). A infecção pelo vírus da dengue pode ser assintomática ou febril (Febre da Dengue), mas também pode levar à condição conhecida como Dengue Hemorrágica (ou Síndrome do Choque da Dengue). Os sintomas da condição febril são leves enquanto aqueles da dengue hemorrágica são severos e podem ser fatais. A doença é prevalente em vários países da Ásia, África e América, sendo estimado anualmente ~50-100 milhões de casos envolvendo febre da dengue e ~0,2-0,5 milhão de casos de dengue hemorrágica, e com uma taxa total de mortes de 2,5% (Ref.3). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 2,5 bilhões de pessoas estão sob risco da doença (Fig.3), um número de pode aumentar de forma robusta nas próximas décadas devido ao processo de aquecimento global antropogênico - alerta aliás realçado pelo painel do IPCC em 2022 (2).

Para mais informações:

Figura 2. O Aedes aegypti possui ampla distribuição global, especialmente nos ambientes tropicais e subtropicais, e é próximo associado com áreas urbanas e áreas com distúrbios ambientais. Em contraste, o Aedes albopictus apresenta uma maior expansão geográfica, colonizando todos os cinco continentes em alguma extensão. Ambas as espécies são consideradas sérias ameaças por transmitirem três vírus de importância médica: DENV, Zika (ZIKV) e chikungunya (CHIKV). Ref.4


Figura 3. Distribuição global da dengue. De acordo com a OMS, a dengue é atualmente uma doença comum em mais de 100 países, incluindo partes da África, Pacífico Ocidental, América, Sudeste Asiático e Mediterrâneo Oriental. As áreas com maior influência incluem Sudeste Asiático, as Américas, e o Pacífico Ocidental, com a Ásia respondendo por mais de 70% dos casos globais da doença. É provável que a dengue irá se disseminar ao longo da Europa. Ref.5

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> No Brasil, registra-se a ocorrência de dengue desde 1846, com a primeira epidemia documentada em 1981-1982 (Boa Vista, Roraima) e casos confirmados por virologistas do Instituto Evandro Chagas (IEC). Desde 2010, os quatro sorotipos historicamente descritos se encontram em circulação no país. Atualmente, a doença ocorre em todos os estados do Brasil de forma continuada, intercalando-se com a ocorrência de epidemias. Todo caso suspeito de dengue no território Brasileiro deve ser registrado no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan). Os casos que exigem internação são registrados no Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH/SUS). Ref.5

CURIOSIDADE: O nome "Aedes aegypti" significa "O Odioso do Egito", país onde o mosquito foi primeiro descrito cientificamente em 1762. Esse mosquito é originário de florestas tropicais do continente Africano e se espalhou para várias outras partes do mundo através do crescente comércio marítimo e tráfico de pessoas escravizadas a partir do século XVI. Ref.6

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          Dengue severa é uma doença de progressão potencialmente fatal. Geralmente, 24-48 horas após a febre reduzir, o indivíduo infectado irá começar a notar alertas de dengue aguda. Às vezes, sintomas ficam piores e passam a ameaçar a vida do paciente. Vasos sanguíneos danificados causam dengue severa e o número de células formadores de plaquetas na circulação sanguínea diminui. Isso pode levar a choque, sangramento interno, falha de órgãos e mesmo morte. Os sinais de alerta da dengue severa podem se desenvolver rápido, e a pessoa precisa ir ao mais próximo departamento de emergência no caso de qualquer um desses sinais e se mora em uma região onde a doença é endêmica.

- Dengue: duração de 2-7 dias e sintomas incluem manchas vermelhas na pele, febre, dor de cabeça intensa, síndrome similar à gripe, náusea e dores articulares.

Figura 4. Manifestações cutâneas da dengue são reportadas em ~65% dos pacientes e incluem (A) lesões maculopapulares, (B) lesões morbiliformes e (C) lesões petequiais. Ref.19

- Dengue hemorrágica: após 3-5 dias de febre e sintomas incluem trombocitopenia com <100000 plaquetas/μL; vômito; vazamento de plasma; febre alta; manchas vermelhas na pele, dor de cabeça severa; dores severas nos músculos e articulações; aumento nos níveis de hematócritos; efusão pleural; sangramento na gengiva, nariz, sob a pele e outras partes do corpo; dor abdominal; e redução súbita da temperatura corporal.

- Síndrome do choque da dengue: após 3-5 dias de febre e sintomas incluem temperatura corporal de 37,5-38°C; dor abdominal severa; vômito prolongado; dificuldade respiratória; redução na contagem de plaquetas levando a vazamento de plasma e subsequente choque; danos em múltiplos órgãos; piora progressiva do choque; hipotensão; acúmulo de fluido com desconforto respiratório; falha cardiorrespiratória e parada cardíaca.

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> O quadro hemorrágico, também conhecido como Febre Hemorrágica da Dengue (FHD), pode se apresentar de duas formas, distintas: FHD sem choque e Síndrome do Choque da Dengue (SCD), em que a última é o pior estágio da doença, tem um prognóstico mais grave e confere alta mortalidade à condição. 

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           Os mecanismos exatos pelos quais a infecção pelo DENV induz dengue hemorrágica ainda são motivo de debate acadêmico. Os anticorpos para o DENV podem influenciar o curso da doença de várias formas (!), incluindo aparente relação direta entre carga viral e severidade da doença. Reatividade cruzada de anti-anticorpos-E com plasminogênio tem sido associada com sangramento em infecção aguda com DENV, mas não com dengue hemorrágica. Além disso, potenciais fatores patológicas incluem produção elevada de várias citocinas - incluindo IFN, TNF, IL-10 e quimiocinas - e citólise por células-T ativadas. Essa "tempestade de citocinas" marcando quadros graves de dengue tem sido demonstrada em estudos mais recentes e seria semelhante ao observado nos quadros graves de COVID-19 (Ref.20). Nesse mesmo caminho, níveis elevados de marcadores de ativação como receptores TNF, receptores IL-2 solúveis e CD8+ solúvel têm sido associados com a severidade da dengue. Associações similares com a severidade da doença têm sido encontrados para a expressão de marcadores de ativação sobre células-T CD8+ e para uma população aumentada de células-T epítopo-específicas de DENV. A presença de anticorpos passivamente adquiridos em neonatais é um fator de risco para o desenvolvimento de dengue hemorrágica (!).

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(!) Existe a hipótese de que anticorpos de uma infecção prévia com um serotipo do DENV podem se aliar com outros serotipos em novas infecções, aumentando a infectividade viral, respostas imunes (inflamatórias) e severidade da doença (amplificação dependente de anticorpos). E, de fato, uma segunda infecção com o vírus DENV tipicamente tende a ser mais severa do que a primeira. Para mais informações: Novas evidências de que os anticorpos da dengue engatilham graves condições de saúde

> Um estudo recente, conduzido por pesquisadores Brasileiros, trouxe forte evidência de que pessoas que tiveram Zika estão sob maior risco de dengue severa e hospitalização. O processo parece ser mediado por células-T de memória produzidas na infecção prévia por Zika exacerbando a liberação de citocinas inflamatórias em uma infecção subsequente com DENV e causando um excesso de danos nas proteínas e tecidos do corpo - e potencialmente levando a hemorragias. O vírus da Zika (ZIKV) compartilha aproximadamente 58% de similaridade genética com o DENV, e ambos os vírus engatilham respostas serológicas similares nos hospedeiros. Ref.8 

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          Variantes genéticas também estão associadas com a maior ou menor suscetibilidade de progressão severa da dengue nos pacientes. O gene CD209 e receptores do tipo Toll (TLR) estão significativamente associados com o desenvolvimento de dengue hemorrágica (Ref.9). O gene CD209 codifica um receptor que atua na adesão celular e no reconhecimento de patógenos (desde vírus da Dengue e da COVID-19 até bactérias responsáveis pela tuberculose). TLRs englobam moléculas de superfície celular, presentes nas células de defesa responsáveis pelo reconhecimento de estruturas microbianas e na geração de sinais, que levam à produção de citocinas pró-inflamatórias essenciais para a ativação das respostas imunes inatas.

           Existe evidência de que os serotipos DENV-2 e DENV-3 podem induzir dengue severa, enquanto o serotipo DENV-4 causar uma infecção leve. Pacientes infectados com o serotipo DENV-1 parecem ter um maior risco de desenvolver dengue hemorrágica e dengue severa do que pacientes com DENV-2 e DENV-3. Porém, no Brasil, o sorotipo DENV-2 está associado a um maior percentual de casos graves (Ref.6).

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          Complicações da dengue hemorrágica incluem:

- Neurológicas: Infecção direta do vírus no sistema nervoso ou efeitos deletérios indiretos da infecção viral (ex.: atividade imune exacerbada e hemorragias) podem causar síndrome cerebelar, encefalite, meningite, encefalomielite disseminada, derrame hemorrágico, hemorragias intracranianas diversas, mielite transversa e derrame isquêmico.

- Oftálmicas: Manifestações oculares podem ocorrer em vários estágios da dengue, mas são mais pronunciadas na dengue hemorrágica e podem ter resolução espontânea. Podemos citar deslocamento miópico, patologia córnea, maculopatia oclusões das veias retinais, uveítes posteriores, edema macular e manifestações neuro-oftálmicas.  A maioria dessas condições causam visão embaçada como sintoma comum.

- Linfáticas: A mais comum complicação do sistema linfático associada com dengue severa é a linfadenopatia. Apesar de serem incomuns, infartos do nódulo linfático e rupturas esplênicas podem ser fatais. Outro frequente sinal de todos os tipos de infecção com dengue é a esplenomegalia (aumento do tamanho do baço), que pode causar hemorragia intra-esplênica e, ultimamente, ruptura esplênica.

- Cardiovasculares: A patogênese da dengue hemorrágica pode causar vários problemas e sintomas cardiovasculares, incluindo arritmias auto-limitantes, edema pulmonar taquicardia, choque cardiogênico, miocardite (infecção do coração), hipotensão e infarto do miocárdio, além de sintomas adicionais como palidez e sudorese associados com o choque hipovolêmico.

- Hepáticas: Disfunções no fígado são frequentemente reportadas e podem variar muito, desde elevação leve a moderada de transaminases circulantes até falha hepática fulminante. Vários mecanismos têm sido propostos para explicar o envolvimento hepático na dengue, incluindo dano viral direto, lesões imunológicas e lesões hipóxicas (oxigenação reduzida) devido à perfusão hepática reduzida durante eventos de choque.

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> Outras complicações reportadas na literatura médica incluem dor abdominal, falha e lesões renais, pancreatite aguda, miosite (inflamação os músculos), colecistite (inflamação da vesícula biliar), síndrome tipo Guillain-Barre, comprometimento pulmonar resultante de hemorragia alveolar difusa. 

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           O manejo terapêutico conservador para casos de dengue hemorrágica pode ser adotado em pacientes estáveis hemodinamicamente com realização de suporte clínico e de outras medidas terapêuticas conservadoras, como intervenção endovascular e angioembolização esplênica a fim de preservar a função esplênica e evitar a morbidade da intervenção cirúrgica. 

          Na ausência de tratamentos antivirais específicos, medidas de prevenção são o principal foco de luta contra a dengue. Em específico, o controle da população dos mosquitos transmissores é essencial nesse sentido. O Aedes aegypti bota minúsculos ovos em recipientes (garrafas, vasos de plantas, calhas, piscinas, pneus, etc.) e outros locais com água parada. Uma vez depositados, os ovos conseguem resistir ao ambiente seco por cerca de 1 ano e eclodem ao entrar em contato com água, tipicamente durante períodos de chuva. As larvas atravessam por metamorfose até a fase adulta, um processo que demora de 7 a 10 dias dependendo das condições ambientais. Nesse contexto, coleta de lixo e tratamento de esgoto fornecidos pelo governo são importantes para reduzir potenciais locais de reprodução dos insetos, assim como medidas individuais das pessoas para evitar locais com água parada nos domicílios.

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> Uma estratégia biotecnológica sendo testada e muito promissora é a introdução de mosquitos infectados com a bactéria Wolbachia, esta a qual reduz de forma robusta a capacidade desses insetos de transmitir o vírus DENV. Para mais informações: Taxas de dengue caem dramaticamente em cidades na Colômbia após uso de mosquitos modificados

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           Aliás, estima-se que 80% dos criadouros do A. aegypti estão dentro das casas das pessoas (Ref.7). Reservatórios de água (ex.: caixa d'água) devem ser devidamente fechados, vasos de plantas devem ser regularmente esvaziados e limpos, entre outras ações nesse sentido.

          Cientistas também têm trabalhado no desenvolvimento de vacinas contra o vírus DENV, com resultados limitados e problemáticos. Porém, um imunizante desenvolvido pelo Instituto Butantan, e recentemente descrito no periódico New England Journal of Medicine, mostrou ser seguro e capaz de evitar adoecimento em quase 80% dos vacinados. Denominado Butantan-DV, o imunizante contém versões atenuadas dos quatro sorotipos do vírus. Para mais informações: Vacina contra a dengue do Butantan protege 79,6% dos imunizados, atesta estudo


REFERÊNCIAS

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  2. Kumar et al. (2023). Dengue Hemorrhagic Fever with Pulmonary Complication in a Foreigner: A Case Report with a Brief Review of the Literature. Journal of Research and Innovation in Anesthesia. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10049-2022
  3. Khattak et al. (2023). Carga e distribuição geral de infecção por dengue no Paquistão entre 2000 e 2019: uma revisão. Brazilian Journal of Biology, 84. https://doi.org/10.1590/1519-6984.267982
  4. Gómez et al. (2022). "Aedes aegypti and Ae. albopictus microbiome/virome: new strategies for controlling arboviral transmission?". Parasites Vectors 15, 287. https://doi.org/10.1186/s13071-022-05401-9
  5. Parveen et al. (2023). Dengue hemorrhagic fever: a growing global menace. Journal of Water Health, 21 (11): 1632–1650. https://doi.org/10.2166/wh.2023.114
  6. Rabelo et al. (2020). Caracterização dos casos confirmados de dengue por meio da técnica de linkage de bancos de dados, para avaliar a circulação viral em Belo Horizonte, 2009-2014. Epidemiologia e Serviços de Saúde, 29(3). https://doi.org/10.5123/S1679-49742020000300016
  7. https://www.ioc.fiocruz.br/dengue/
  8. Estofolete et al. (2023) Influence of previous Zika virus infection on acute dengue episode. PLoS Negl Trop Dis 17(11): e0011710. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011710
  9. Alshammari et al. (2024). Genetic Variants Associated with Dengue Hemorrhagic Fever. A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection and Public Health. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2024.02.001
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/30835
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  13. Neto et al. (2023). Ruptura esplênica espontânea na dengue hemorrágica: relato de caso. Health Residencies Journal (HRJ), 4:1-5. https://doi.org/10.51723/hrj.v3i18.703
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  20. https://ufmg.br/comunicacao/noticias/pesquisadores-do-icb-identificam-celulas-que-marcam-a-evolucao-grave-da-dengue