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Seu intestino está diretamente ligado ao seu cérebro, via um novo circuito neural descoberto


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          Um impactante estudo publicado na Science mostrou que o nosso intestino possui uma conexão direta com o cérebro através de um circuito neural que permite a transmissão de sinais em questão de milissegundos. O fantástico achado - reforçado por mais dois estudos publicados na Nature e na Cell - pode levar a novos tratamentos para a obesidade, transtornos alimentares e até mesmo depressão e autismo, problemas estes os quais têm sido ligados nas últimas décadas ao mal funcionamento do intestino.

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   INTESTINO NERVOSO

          O intestino humano está associado com mais de 100 milhões de células nervosas. Nesse órgão, existe uma única camada de células epiteliais separando o lúmen do tecido subsequente. Dispersadas dentro dessa camada encontramos células eletricamente excitáveis chamadas de células enteroendócrinas (CE), as quais sentem os nutrientes e metabólitos microbianos. Assim como as células receptoras gustativas e olfativas, as CE acionam potenciais de ação na presença de estímulo. No entanto, ao contrário de outras células epiteliais ligadas aos sentidos (visão, audição, olfato, etc.), nunca havíamos encontrado e descrito uma ligação sináptica entre as CE e os nervos cranianos. Nesse sentido, sempre assumiu-se que essas células especiais agiam no tecido nervoso cerebral de forma indireta, através da ação lenta de hormônios, como a colecistocinina (CCK).




          De fato, o intestino está em constante comunicação com o cérebro, liberando diversos hormônios na corrente sanguínea que, após cerca de 10 minutos, nos informam o quão famintos estamos ou sobre os nutrientes sendo ingeridos. Como essa ação é muito lenta, no caso da CCK - importante na sensação de saciedade -, esta acaba atingindo seu pico geralmente quando a refeição termina, contrariando em parte seu sentido de ação. Essa e outras discrepâncias similares sempre sugeriram que o cérebro também percebe o sistema sensorial do intestino através de uma sinalização neuronal mais rápida, mas até o momento não tínhamos provas científicas corroborando essa ideia.

          Agora, três estudos recentemente publicados conseguiram resolver o mistério. Um deles mostrou que um subconjunto de CE, chamado de células enterocromafins, media a transmissão de sinais pelas sinapses epiteliais-neurais através da liberação do neurotransmissor serotonina. O segundo, mais recente, demonstrou que as células enteroendócrinas excitam localmente nervos sensoriais através da liberação do neurotransmissor glutamato. Já o terceiro, encontrou que a estimulação das células intestinais causam a liberação de serotonina, outro neurotransmissor. Juntos, esses achados praticamente acabam com a ideia de que apenas hormônios mediam a comunicação entre intestino e cérebro nos mamíferos, incluindo o ser humano.

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   GLUTAMATO

          Publicado no começo desta semana na Science (Ref.1), pesquisadores da Universidade de Duke, liderados por Melanie Maya Kaelberer, estudaram um subconjunto de células enteroendócrinas no intestino de ratos responsável pela expressão de duas proteínas precursoras - a CCK e o peptídeo YY (PYY) -, as quais são clivadas para a produção de hormônios que controlam a fome. Os autores do estudo confirmaram que essas CE possuem características anatômicas de células pré-sinápticas e que elas formam conexões sinápticas com os neurônios sensoriais espinhais e vagais. Além disso, ao infusionar sacarose (açúcar comum) no intestino, foi observado in vivo que o nervo vago era ativado via mecanismo enteroendócrino-dependente.

          Para superar o desafio de estudar as CE - devido à relativa escassez e localização destas últimas no interior do intestino - os pesquisadores primeiro usaram uma co-cultura in vitro modelando essas células e neurônios sensoriais. Estimulação das CE com D-glicose, um componente da sacarose (a qual é um dissacarídeo formado pela junção de uma molécula de glicose com uma molécula de frutose), ativava correntes iônicas excitatórias e potenciais de ação nos seus neurônios associados, com velocidades entre dezenas e centenas de milissegundos, uma escala de tempo típica de transmissões sinápticas e muito longe daquela vista via hormônios.



           O próximo passo do estudo foi mostrar que a D-glicose estimula a liberação de glutamato (ânions associados ao aminoácido glutamina) das CE, a partir de biossensores geneticamente engenhados. Mas o mais importante foi demonstrar que ao bloquear os canais por onde o íon glutamato passa, as correntes induzidas pela D-glicose são também bloqueadas nos neurônios vagais in vitro. Análises in vivo mostraram que esses canais de glutamato eram requeridos para respostas iniciais (<60 segundos) do vago aos açúcares sendo digeridos, ao contrário dos receptores neuropeptídicos que são responsáveis por uma resposta do vago em uma maior escala de tempo.

          Concluindo, os pesquisadores encontraram que as CE formam sinapses com os neurônios do vago. Devido à habilidade dessas células de formarem circuitos neuroepiteliais, não apenas comunicações via hormônios, eles também propuseram uma mudança de nome de 'células enteroendócrinas' para 'células neuropodas'. Ao formarem sinapses com o nervo vago, as células neuropodas conectam o lúmen intestinal à haste do cérebro. As células neuropodas transduzem estímulos sensoriais de açúcares em milissegundos usando glutamato como um neurotransmissor. O circuito neural que eles formam dão ao intestino uma grande rapidez para comunicar ao cérebro as ocorrências do dia em relação ao que estamos comendo em tempo quasi-real. Enquanto a rápida resposta possibilita processos rápidos de modulação da fisiologia intestinal, como contrações musculares, os neuropeptídeos seriam responsáveis por comportamentos de mais longa duração, como manutenção da saciedade.

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   SEROTONINA

          Células enterocromafins produzem a maior parte da serotonina no nosso corpo e, devido a isso, são pensadas de regularem vários processos patológicos e fisiológicos. No entanto, como o tecido epitelial do intestino possui muito pouco dessas células, nunca foi esclarecido qual era a função delas nesse órgão.

          Nesse sentido, um estudo publicado em julho do ano passado na Nature (Ref.2) utilizou organoides intestinais nos quais células cromafins foram marcadas com proteínas verdes fluorescentes, permitindo a análise da função individual dessas células. Através de análise eletrofisiológica, os pesquisadores mostraram que as células enterocromafins exibiam características típicas de células sensoriais periféricas, incluindo a presença de canais de sódio e potássio e excitabilidade em resposta à depolarização. Além disso, essas células responderam a vários compostos de importância fisiológica, incluindo o alil-isotiocianato (ligado a dores de inflamação visceral), isovalerato (um subproduto da microbiota intestinal associado com transtornos gastrointestinais) e catecolamina noradrenalina (liberado por fibras nervosas simpáticas no intestino e está associada a danos e estresse gastrointestinais).

          Análises posteriores mostraram que as células enterocromafins expressam receptores sensoriais, incluindo o receptor transiente do canal de potencial catiônico A1 (TRPA1), o receptor olfativo OLFR558 e o TRPC4, um componente do caminho de sinalização-transdução da catecolamina. Por fim, ao aplicarem adrenalina ao epitélio intestinal, os pesquisadores também mostraram que ocorria a liberação do neurotransmissor serotonina das células enterocromafins. Tudo isso fortemente sugeriu que essas células são sensores químicos intermediando de forma direta estímulos diversos oriundos do intestino até o cérebro.

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   DOPAMINA

          Além de enviar informações nutricionais ao cérebro, essa conexão direta entre intestino e cérebro pode possuir a função de causar sensações de prazer. Essa sugestão está na conclusão de outro estudo também publicado esta semana na Cell (Ref.3), e que reforça os achados de Kaelberer.

          Nesse estudo, os pesquisadores usaram lasers para estimular os neurônios sensoriais que inervam o intestino em ratos. O resultado foi que esse estímulo produziu sensações de recompensa nos roedores, levando-os a repetirem suas ações em busca de mais do estímulo. Essa estimulação via laser também aumentou os níveis de um neurotransmissor de humor chamado dopamina no cérebro desses animais. Isso pode explicar porque o estímulo do nervo vago com correntes elétricas pode tratar casos severos de depressão nas pessoas, ou porque comer nos faz sentir uma boa sensação.

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   CONCLUSÃO

          Combinando esses três estudos, está claro agora que a comunicação do intestino com o cérebro não fica dependente apenas da sinalização com hormônios. Neurotransmissores agindo através das ligações sinápticas entre células enteroendócrinas (ou neuropodas) e neurônios do nervo vago complementam esse sistema de comunicação intestino-cérebro, gerando benefícios que vão além do monitoramento nutricional.


          E esses benefícios parecem ser bem antigos na escala evolutiva, já que as células sensoriais do intestino datam de um dos primeiros organismos multicelulares que se têm conhecimento, um animal achatado da espécie Trichoplax adhaerens, o qual surgiu há cerca de 600 milhões de anos.

          Além disso, a descoberta desse circuito neural abre as portas para promissores novos tratamentos para condições que vão de obesidade e irritações intestinais até transtornos mentais, através da manipulação dessa nova ponte intestino-cérebro.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://science.sciencemag.org/content/361/6408/eaat5236 
  2.  https://www.nature.com/articles/nrn.2017.89 
  3. 10.1016/j.cell.2018.08.049 (In Brief A gut-to-brain neural circuit establishes vagal neurons as an essential component of the reward neuronal circuitry linking sensory neurons in the upper gut to striatal dopamine release)
  4. https://www.sciencemag.org/news/2018/09/your-gut-directly-connected-your-brain-newly-discovered-neuron-circuit
  5. http://science.sciencemag.org/content/361/6408/1203