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Paciente com microlitíase alveolar pulmonar complicada por tuberculose

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Figura 1. (A) Radiografia de tórax e (B) tomografia computadorizada do tórax da paciente. Ref.1

           Uma mulher de 36 anos de idade apresentou-se ao ambulatório de uma clínica com um histórico de 2 meses de tosse, suor noturno, febre e falta de ar (dispneia) que vinha piorando. Exame médico revelou saturação de oxigênio de 88% enquanto a paciente respirava o ar ambiente.

          Uma radiografia de tórax mostrou opacidades micronodulares finas e disseminadas com aspecto de "tempestade de areia" (Fig.1A). A tomografia computadorizada (CT) do tórax revelou micronúcleos calcificados, opacidades em vidro fosco e cavitações (Fig.1B). O exame direto do escarro foi negativo para bacilos álcool-ácido resistentes. Posteriormente, foi realizada uma biópsia transbrônquica, e o exame anatomopatológico do tecido revelou micrólitos (Fig.2, seta). O aspirado brônquico foi positivo para Mycobacterium tuberculosis. Teste para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) deu negativo. 

Figura 2. Seta apontando um micrólito de hidroxiapatita dentro do lúmen de um espaço alveolar. Ref.1

          Com base nesses achados, um diagnóstico de microlitíase alveolar pulmonar complicada por tuberculose foi feito.

          Tratamento para tuberculose foi iniciado. Quatro semanas depois, a febre, os suores noturnos e a tosse haviam desaparecido, mas a falta de ar persistia. Transplante de pulmão - o único tratamento estabelecido para microlitíase alveolar pulmonar - não era uma intervenção disponível para o caso em questão devido a limitações de recursos.

          O caso foi reportado e descrito em 2021 no periódico New England Journal of Medicine (Ref.1).


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   MICROLITÍASE ALVEOLAR PULMONAR

          A microlitíase alveolar pulmonar (MAP) é uma doença muito rara e hereditária que atinge ambos os pulmões, caracterizada pelo acúmulo de cristais de fosfato de cálcio (micrólitos de hidroxiapatita) nos espaços alveolares. A MAP foi descrita pela primeira vez em 1686 e mais de 1000 casos têm sido relatados ao redor do mundo desde então -  - a maior parte no Japão, Turquia e Itália (Ref.8). Com  doença é frequentemente descoberta incidentalmente - durante exames de raio-X (radiografias) - em indivíduos assintomáticos e tende a progredir lentamente, muitas vezes resultando em insuficiência respiratória na meia-idade. O transplante pulmonar bilateral continua sendo o único tratamento para a doença em estágio terminal. 

          Com caráter autossômico recessivo, a causa da condição são mutações - incluindo deleções e substituições - no gene do cotransportador de fosfato de sódio SLC34A2, na região 4p15 do cromossomo 4 (Ref.3). A maioria dos pacientes submetidos à genotipagem exibem mutações homozigóticas no gene SLC34A2. Indivíduos com ambas as cópias do gene SLC34A2 afetadas quase sempre manifestarão a doença, consistente com penetrância completa.

          O gene SLC34A2 compreende 13 éxons, dos quais 12 codificam o cotransportador dependente de sódio do tipo II chamado NaPi-2b - uma proteína responsável primariamente pela regulação dos níveis de fosfato. O NaPi-2b é expresso mais abundantemente no pulmão e no intestino delgado, com os níveis mais altos de expressão no epitélio alveolar e no epitélio ileal, respectivamente, mas também é expresso na tireoide, glândula salivar, glândula mamária, útero e testículos. A expressão de NaPi-2b no rim é baixa. No pulmão, a expressão parece ser mais abundante nas células alveolares do tipo II, onde se acredita que seja necessária para a exportação de fosfato gerado pelo catabolismo de fosfolipídios surfactantes mediado por macrófagos alveolares. No intestino, o NaPi-2b funciona para absorver fosfato nutricional. 

          Nesse sentido, mutações no gene SLC34A2 podem causar redução ou disfunção do transportador NaPi-2b, o que diminui o nível de fosfato absorvido pelas células alveolares e leva ao acúmulo de micrólitos dentro dos espaços alveolares. Mais de 30 variantes alélicas têm sido reportadas em pacientes com MAP, e todas parecem tornar o transportador NaPi-2b disfuncional (Ref.9-11).

Figura 3. Microscopia de varredura eletrônica (SEM) revelando a estrutura esférica característica dos micrólitos da microlitíase alveolar pulmonar - também conhecidos como calcosferitas. A proporção nesses micrólitos de cálcio para fosfato é de aproximadamente 2:1 a 3:1, consistente com a composição da hidroxiapatita. Ref.3

           A maioria dos indivíduos com a doença são assintomáticos nos estágios iniciais, mas o curso da doença pode variar substancialmente entre os indivíduos.

           Os pacientes desenvolvem dispneia por esforço e tosse seca à medida que a doença progride, mas esses sintomas são frequentemente menos pronunciados do que as radiografias de tórax sugerem, um fenômeno chamado de "dissociação clínico-radiológica". Sintomas adicionais menos comuns podem incluir dor torácica, cianose e hemoptise. Crianças menores de 5 anos apresentam manifestações mais frequentes de tosse seca e insuficiência respiratória aguda, com achados radiográficos que diferem da doença em adultos, devido às opacidades em vidro fosco mais proeminentes e as calcificações geralmente mais leves. Em alguns casos, pode existir envolvimento de órgãos extrapulmonares, com a genitália sendo mais comumente afetada (Ref.14).

          Pneumotórax é uma complicação rara, mas pode é possível ocorrer como primeira manifestação da doença (Ref.12). Hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar podem se desenvolver ao longo do tempo (Ref.3, 7). Vários casos podem progredir para falha respiratória severa e potencialmente morte (Ref.6). Fumo e infecções podem acelerar a progressão da doença (Ref.13). Não existe ainda intervenção médica estabelecida além do transplante pulmonar para impedir a progressão da doença.

Figura 4. Radiografia de tórax de uma paciente de 42 anos de idade com MAP severa, revelando opacidade micronodular difusa bilateral envolvendo todas as zonas. Após vários anos enfrentando a progressão da doença, a paciente desenvolveu insuficiência respiratória e ventricular direita, necessitando de ventilação mecânica. Nesse contexto, recebeu um transplante pulmonar bilateral, com resolução da doença e sem complicações pós-operatória. Ref.6

           Radiografias torácicas anormais são frequentemente o primeiro exame que sugere MAP, mas a tomografia computadorizada (CT) do tórax é a modalidade radiológica mais útil para o diagnóstico. 

           Nas imagens de radiografia, são observadas micronodulações muito finas, difusas, em ambos os pulmões. Esse aspecto de múltiplos "grãos de areia" é predominante nas bases, causando obliteração das margens cardíacas e diafragmáticas. 

          As imagens de CT tipicamente revelam opacidades micronodulares hiperdensas difusas no espaço aéreo, mais extensas nos segmentos posteriores dos lobos inferiores e nos segmentos anteriores dos lobos superiores. Agregados de micrólitos podem se manifestar como depósitos calcificados com diâmetro >3 mm. Opacidades em vidro fosco também podem estar presentes, provavelmente devido a uma reação inflamatória ativa aos micrólitos intra-alveolares.

          Teste genético pode ser realizado para confirmar mutações no gene SLC34A2 ligadas à doença.


Leitura recomendada: 


REFERÊNCIAS 

  1. Günther & Einbeck (2021). Pulmonary Alveolar Microlithiasis Complicated by Tuberculosis. NEJM, 384: e36. https://doi.org/10.1056/NEJMicm2028047
  2. Figueirêdo et al. (2002). Microlitíase alveolar pulmonar em gêmeos univitelinos - Relato de dois casos. Radiologia Brasileira, 35(4). https://doi.org/10.1590/S0100-39842002000400012
  3. Kosciuk et al. (2020). Pulmonary Alveolar Microlithiasis. European Respiratory Review 29 (158), 200024. https://doi.org/10.1183/16000617.0024-2020
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10568
  5. https://sbpt.org.br/portal/publico-geral/doencas/falta-de-ar/
  6. Mahram et al. (2024). Successful bilateral lung transplantation in pulmonary alveolar microlithiasis: A case report and review of literature. The Clinical Respiratory Journal, Volume 18, Issue 5, e13773. https://doi.org/10.1111/crj.13773
  7. Cueto-Robledo et al. (2024). Severe pulmonary hypertension in pulmonary alveolar microlithiasis: A comprehensive literature review. Current Problems in Cardiology, Volume 49, Issue 5. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2024.102453
  8. Uehara et al. (2023). Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis. Nature Communications 14, 1205. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36810-8
  9. Jönsson et al. (2022). Impaired phosphate transport in SLC34A2 variants in patients with pulmonary alveolar microlithiasis. Human Genomics 16, 13. https://doi.org/10.1186/s40246-022-00387-y
  10. Zhou et al. (2026). Case Report: Novel compound heterozygous mutations in SLC34A2 gene: a case of pulmonary alveolar microlithiasis in a child. Frontiers in Pediatrics, Volume 14. https://doi.org/10.3389/fped.2026.1646732
  11. Perrem et al. (2025). A Novel Variant in Pulmonary Alveolar Microlithiasis With Disseminated Pseudomonas Infection. Pediatrics, 155 (5): e2024068882. https://doi.org/10.1542/peds.2024-068882
  12. Wang & Wang (2025). Spontaneous Pneumothorax as First Presentation of Pulmonary Alveolar Microlithiasis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 211, Issue 10, Pages e18–e19. https://doi.org/10.1164/rccm.202412-2469IM
  13. Sarkar et al. (2023). A case report of pulmonary alveolar microlithiasis with pulmonary tuberculosis. Lung India, 40(2):p 161-164. https://doi.org/10.4103/lungindia.lungindia_276_22
  14. Li et al. (2024). Pulmonary alveolar microlithiasis combined with gastric mucosal calcification: a case report. Frontiers in Medicine, Volume 11. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1357260