Artigos Recentes

Afinal, por que hemácias de mamíferos não possuem núcleo?

18:39:00
Figura 1. Hemácia humana observada através de microscopia de escaneamento eletrônico (SEM), exibindo morfologia normal. Ref.1

           Em humanos, células vermelhas (hemácias ou eritrócitos) na circulação sanguínea não possuem núcleo e nem mitocôndrias e possuem como função primária o transporte dos gases oxigênio (O2) e dióxido de carbono (CO2) no corpo. Entre os vertebrados, a ausência de núcleo e de organelas nas hemácias é uma assinatura não apenas dos humanos mas de mamíferos em geral. Mas por que mamíferos possuem eritrócitos maduros anucleados?  A ausência de núcleo celular nas hemácias significa também ausência de DNA dentro dessas células? A função das hemácias se resume no transporte de gases? E qual é a origem evolucionária dessas células?


- Continua após o anúncio -


           Todos os vertebrados, com exceção de certos peixes, transportam O2 através de proteínas chamadas hemoglobinas (Fig.2). A hemoglobina é uma metaloproteína que contém ferro e é responsável por dar a típica cor vermelha do sangue. Essa proteína, por sua vez, está associada a células chamadas de hemácias - ou também conhecidas como eritrócitos ou células vermelhas do sangue. As hemácias podem variar dramaticamente de tamanho, forma e número entre os vertebrados. Em um extremo temos ungulados da família Tragulidae com hemácias aproximadamente esféricas e com diâmetro médio de 2 micrômetros (µm); no outro extremo temos salamandras aquáticas do gênero Amphiuma com hemácias exibindo um formato de disco oval biconvexo e comprimento de ~66 µm (Ref.2). As causas para essas variações não são totalmente esclarecidas, mas parecem envolver fatores ecológicos, filogenéticos, fisiológicos e anatômicos (Ref.3-4). Por outro lado, a vasta maioria das espécies de mamíferos exibem hemácias com o típico formato de disco bicôncavo (Fig.3).

Figura 2. Estrutura proteica da hemoglobina prevalente em humanos adultos. Cada hemoglobina é um tetrâmero feito de quatro cadeias de polipeptídeos globinas: 2 subunidades alfa (α) e 2 subunidades beta (β). Essas subunidades trabalham de forma cooperativa para permitir ligação e liberação de oxigênio molecular (O2) e outras moléculas pequenas através de mudanças nas estruturas terciária e quartenária da hemoglobina. Associados às subunidades existem grupos prostéticos heme, que consistem de um íon de ferro II (Fe2+) contido no centro de um anel orgânico heterocíclico (protoporfirina IX). Moléculas de O2 se ligam diretamente ao íon Fe2+. Ref.5

Figura 3. Geometria do eritrócito humano: (A) visão de cima; (B) secção transversal. Nos humanos modernos (Homo sapiens), a hemácia é um disco bicôncavo com 8-10 μm, 2,5 μm de espessura nas bordas e 1 μm de espessura no centro. Esse formato permite alta superfície de contato para a difusão de O2 e de CO2. As hemácias transportam oxigênio de órgãos respiratórios para tecidos, assim como limpam CO2 gerado nos tecidos de volta aos órgãos respiratórios. Nesse contexto, animais endotérmicos (mamíferos e aves) exibem maiores concentrações de hemácias e de hemoglobinas no sangue. Quando completamente saturada com oxigênio, uma hemácia humana pode transportar até 1 bilhão de moléculas de O2. Ref.6

            As hemácias passam por um contínuo ciclo de renovação, no qual células envelhecidas são destruídas no fígado e no baço e substituídas por novas células formadas na medula óssea (tecido dentro do osso). O balanço entre produção e destruição precisa ser estritamente regulado para assegurar suprimento de oxigênio aos tecidos e órgãos, e manter o volume e a viscosidade do sangue dentro da faixa fisiológica. A produção de hemácias é controlada pela eritropoietina (EPO), um hormônio produzido primariamente pelos rins - e em menor quantidade pelo fígado (Ref.7).

----------

> A eliminação de hemácias circulantes é realizada por macrófagos dos sinusoides hepáticos e do baço, os quais são capazes de reconhecer e remover células vermelhas danificadas, deformadas ou que alcançaram uma idade crítica. Aliás, o baço é um órgão linfoide cuja função primária é filtrar o sangue. (Sugestão de leitura: Povo Bajau evoluiu um baço bem maior associado com a prática de mergulho)

> Em humanos, as hemácias vivem, na média, por ~120 dias. São ainda incertos os fatores que determinam a longevidade das hemácias. Hipótese tradicional sugere acúmulo de estresse oxidativo e mecânico, mas existe evidência de que mecanismos regulatórios hormonal e imune podem estar envolvidos. Ref.8

> Durante a entrega de O2, uma pequena fração de oxigênio liberada das hemoglobinas gera espécies oxigenadas reativas altamente destrutivas, incluindo superóxidos. Esses superóxidos e afins destroem proteínas e outras estruturas das hemácias, representando importante fonte de estresse oxidativo.

> Hemácias são muito flexíveis e isso é necessário para o serviço primário de transporte que essas células cumprem. Isso porque precisam passar inúmeras vezes através de capilares sanguíneos extremamente finos (aproximadamente 2-4 μm de diâmetro) para as trocas gasosas nos tecidos e órgãos. Essa é uma importante fonte de estresse mecânico.

-----------

            Sob condições fisiológicas normais e como consequência do equilíbrio entre destruição e produção de hemácias, a concentração de células vermelhas no sangue humano é relativamente constante, em torno de 5 milhões de células por microlitro (μL). E, a cada segundo, aproximadamente 5 milhões de hemácias são removidas da circulação sanguínea (Ref.9). Aliás, mais de 80% de todas as células no corpo humano são eritrócitos, somando entre 22 e 33 trilhões de células em um adulto que são produzidas a uma taxa de ~200 bilhões por dia (Ref.10-11). Essa taxa de síntese de hemácias no corpo (~2 milhões/s) é equivalente à produção diária de 20 mL de sangue contendo 6 g de hemoglobina e 20 mg de ferro (Ref.12). Aproximadamente 45% do volume do sangue humano corresponde a hemácias (Ref.25).

           O citoplasma das hemácias é rico em hemoglobina (até 98% do conteúdo não-aquoso). Curiosamente, nos mamíferos, as hemácias são desprovidas de núcleo (anucleadas) e de outras organelas típicas de células eucarióticas, como mitocôndrias. Como no núcleo fica o DNA (genoma) da célula, hemácias essencialmente perdem o material genético. No mesmo sentido, à princípio, perdem também todo o DNA mitocondrial (mtDNA). Hemácias são produzidas rapidamente na medula óssea de mamíferos a partir de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) - células percursoras de todos os tipos de células sanguíneas. Na produção de hemácias, as CTHs passam por uma série de estágios de maturação durante o desenvolvimento, finalmente culminando na separação assimétrica entre o eritrócito imaturo e o seu núcleo altamente condensado - um processo chamado de enucleação (Fig.4). 

Figura 4. Processo de produção de hemácias (eritropoiese) na medula óssea a partir de células-tronco hematopoiéticas (CTHs). Até a remodelação do eritroblasto, a maior parte do processo de diferenciação celular ocorre de forma sequencial, junto com extensa síntese de hemoglobinas. Na fase seguinte, processos ocorrem de forma concorrente até a separação do núcleo ser finalizada. Reunião de actina filamentosa (F-actina) é essencial para a enucleação. Após o núcleo do eritroblasto ser extrudado, duas células são formadas: um pirenócito nucleado e um reticulócito anucleado. O pirenócito é fagocitado e degradado por um macrófago na corrente sanguínea. Os reticulócitos começam a maturar na medula óssea e são então liberados na circulação sanguínea para terminar a maturação em eritrócitos, adquirindo o típico formato bicôncavo e se livrando de mitocôndrias e outras organelas. Essa fase de maturação dura ~2 dias. Síntese de hemoglobinas cessa pouco depois do reticulócito entrar na circulação. Ref.13

----------

> Importante apontar que as hemácias não são as únicas células no corpo humano com ausência de núcleo. Através de um processo distinto e programado (denucleação), fibras do cristalino - células altamente especializadas que compõem a "lente natural do olho" (substância do cristalino) - e os queratinócitos - células especializadas da epiderme, unha e fios capilares - perdem o núcleo no processo terminal de diferenciação. Ref.14

> Nas fibras do cristalino, a remoção do núcleo e de outras organelas é necessária para produzir a estrutura transparente da lente ocular. No lugar das organelas removidas, as fibras do cristalino são preenchidas com proteínas chamadas "cristalinas". Já no caso dos queratinócitos, a perda de todas as organelas intracelulares resultam em uma camada epidérmica resistente e cornificada, essencial, por exemplo, para a formação da barreira epidérmica que protege a pele contra desidratação e insultos externos. Queratinócitos são preenchidos com a proteína queratina. Ref.14

> A degradação do núcleo/DNA das fibras do cristalino e dos queratinócitos ocorre no interior dessas células (autofagia). Nas hemácias, o núcleo/DNA expelido e intacto é degradado dentro de macrófagos.

> Além das fibras do cristalino e dos queratinócitos, plaquetas são também anucleadas, mas existe ainda debate acadêmico sobre a classificação desses trombócitos como células (!).

Importante: Todas as células no corpo iniciam o desenvolvimento a partir de células com núcleo. A perda do núcleo em alguns tipos celulares ocorre apenas na fase terminal de diferenciação ou maturação. O núcleo e seu material genético é essencial para orientar e promover o desenvolvimento celular.

> Existem três tipos distintos de hemoglobina circulante caracterizadas pelos tipos de globinas presentes: hemoglobina fetal (HbF), hemoglobina adulta (HbA) e HbA2. A HbF compreende 2 subunidades alfa (α) e 2 unidades gama (γ), e é a principal hemoglobina produzida pelos fetos; após o nascimento, a taxa de produção de HbF cai significativamente até uma prevalência de 2 a 3% em adultos. A HbA compreende 2 subunidades alfa (α) e 2 unidades beta (β) e responde por até 95-98% da hemoglobina produzida em adultos. A HbA2 compreende 2 subunidades alfa e duas subunidades delta e respondem por até 1-3% das hemoglobinas em adultos. As subunidades α e β são produzidas por genes localizados nos cromossomos 16 e 11, respectivamente. Ref.15 

> Na ausência de mitocôndrias, é comumente pensado que as hemácias exibem um metabolismo energético mais simples, baseado em catabolismo de glicose. Porém, estudos nos últimos anos vêm mostrando que o metabolismo nos eritrócitos maduros é relativamente complexo, não apenas envolvendo glicólise mas também exibindo uma rede metabólica extensiva, incluindo metabolismo citosólico de ácidos tricarboxílicos, purina e arginina. Ref.16

> Em fetos humanos, existem hemácias nucleadas circulantes, mas que desaparecem após o nascimento. Ref.16

----------

          Mas por que as hemácias de mamíferos são anucleadas?

          Esse mistério é complicado pelo fato de que, entre os vertebrados, a enucleação dos eritrócitos ocorre quase que exclusivamente em mamíferos. Com a exceção de algumas espécies de salamandras, aves, répteis, peixes e anfíbios exibem predominantemente eritrócitos nucleados na circulação sanguínea (Ref.17). A causa evolucionária para a presença obrigatória de hemácias anucleadas em mamíferos ainda não é bem esclarecida. Entre hipóteses populares podemos citar:

- Maior concentração de hemoglobinas: Eritrócitos de mamíferos expulsam organelas e o núcleo para dar espaço intracelular a uma maior quantidade de moléculas de hemoglobina, aumentando a capacidade de transporte de oxigênio no sangue e permitindo a alta taxa metabólica desses animais.

- Menor volume celular: A extrusão do núcleo e de organelas nos eritrócitos minimiza o volume celular, aumentando a razão entre área superficial e volume, mas sem comprometer a flexibilidade celular. Isso, por sua vez, aumenta a eficiência de trocas gasosas - permitindo rápida oxigenação de tecidos - e facilita a transversão em pequenos capilares sanguíneos. Em mamíferos,  os capilares são os mais estreitos do reino animal, respondendo à significativa redução de tamanho das hemácias.

- Redução do estresse oxidativo: A extrusão de mitocôndrias e do retículo endoplasmático de um ambiente muito oxigenado (interior das hemácias) reduz a quantidade de espécies reativas oxigenadas nas células. Mesmo sem mitocôndrias, eritrócitos geram extensiva quantidade de radicais livres. Além disso, mitocôndrias podem liberar citocromo C, promotor de apoptose celular.

          Embora essas hipóteses sejam comumente citadas e aceitas em livros acadêmicos e na literatura acadêmica, evidências empíricas de suporte são limitadas (Ref.17). Importante, não explicam de forma satisfatória por que as hemácias de aves - animais que também evoluíram endotermia e que exibem elevada taxa metabólica - retêm núcleo celular e outras organelas. Enquanto é verdade que os eritrócitos maduros de aves exibem menor longevidade (~40% de diferença) em relação aos eritrócitos maduros de mamíferos, isso talvez daria suporte apenas à 3° hipótese, mas não explicaria a extrusão de outras organelas e, notavelmente, do núcleo celular. A extrusão do núcleo dos eritroblastos é um processo complexo, finamente orquestrado e o fator que limita a taxa de produção das hemácias, sugerindo um alto valor adaptativo compensando esse esforço (Ref.19).

          Em relação específica ao tamanho das hemácias, existem múltiplas linhas de evidência de fato sugerindo que esse traço responde à demanda de oxigênio em espécies diversas de vertebrados (Ref.26). No grupo Lepidosauria - uma superordem de répteis - espécies que vivem em altas altitudes e que exibem maiores temperaturas corporais possuem hemácias menores. De forma similar, aves que migram longas distâncias e que exibem intensa competição entre machos possuem eritrócitos menores comparado com aves que não expressam esses comportamentos. Por outro lado, aves que mergulham exibem hemácias maiores, que ajudam a armazenar mais oxigênio e liberar esse gás mais lentamente. Peixes que possuem uma taxa metabólica baixa e, portanto, menor demanda de oxigênio, possuem hemácias maiores.

          As hemácias maiores e mais rígidas de vertebrados ectotérmicos ("sangue frio"), à princípio, possuem uma menor superfície de contato com as paredes dos vasos sanguíneos quando comparado a um volume igual de hemácias nucleadas aviárias e hemácias anucleadas de mamíferos no contexto de trocas gasosas com os tecidos (Fig.5). Hemácias humanas, por exemplo, possuem uma superfície de contato aproximadamente 2x maior do que o valor médio associado às hemácias de outras espécies de vertebrados que não são mamíferos.

Figura 5. Modelos comparativos de troca gasosa via hemácias em vasos capilares de mamíferos e de não-mamíferos. (A) As hemácias de menor dimensão nos mamíferos movem prontamente através da cama capilar com alguma deformação e podem rotacionar dentro dos vasos como indicado pelas setas curvadas. Isso otimizaria o contato da membrana celular das hemácias com a parede dos vasos capilares, resultando na troca completa de O2 por CO2 nos tecidos. (B) O tamanho médio das hemácias para animais não-mamíferos (exceto aves) é significativamente maior do que as hemácias de mamíferos e essas células são mais rígidas devido à presença de núcleo. Portanto, transição através dos capilares sanguíneos não permitiria à hemácia rotacionar ou deformar, limitando à área superficial de contato entre a célula e a parede do vaso. Essas limitações junto com uma menor concentração de hemoglobina resulta em maiores concentrações de CO2 nos tecidos - impossibilitando uma alta taxa metabólica como observado nos mamíferos. Ref.30

           Hemácias de tamanho reduzido têm sido consideradas uma assinatura da evolução de endotermia (Ref.31). Tal redução no tamanho das hemácias está associada com uma diminuição no diâmetro dos capilares sanguíneos, à medida que essas células precisam ser maiores do que os capilares para que possam se deformar e aumentar a taxa de entrega de oxigênio.

          Mas por que a necessidade específica de perder o núcleo e outras organelas se o tamanho reduzido dos eritrócitos maduros nas aves permite também altas taxas metabólicas? Nas aves, o conteúdo nuclear dos eritrócitos maduros é reduzido, mas não perdido. A potencial maior eficiência das hemácias anucleadas dos mamíferos compensaria tal dramática inovação evolutiva? De forma similar, por que plaquetas - células sanguíneas também anucleadas - emergiram exclusivamente em mamíferos? Esse outro mistério continua também sem solução.

-----------

> Um aumento da concentração de hemoglobina aumenta a capacidade de transporte de oxigênio, mas, acima de um valor ótimo, esse fator reduz a flexibilidade e a deformidade da hemácia - parâmetros que dependem da viscosidade intracelular. A deformabilidade das hemácias é importante para essas células atravessarem pequenos capilares sanguíneos. Ref.10

------------

            Uma hipótese mais recente, descrita no periódico Medical Hypotheses (Ref.20), sugere que a enucleação em hemácias pode ser também um meio de reduzir o risco de câncer. A alta taxa de divisão celular na medula óssea para manter a produção suficiente de hemácias nos mamíferos naturalmente aumenta o risco de mutações com potencial cancerígeno que emergem durante a replicação de DNA. Na ausência de uma genoma nuclear, eritrócitos maduros são incapazes de progredir para um câncer como ocasionalmente observado com células brancas (leucócitos). Isso explica por que a ocorrência de leucemias em mamíferos geralmente envolve leucócitos e é incomum em linhagens associadas a eritrócitos nesse grupo de animais, incluindo humanos.

Leitura recomendada:


           Enucleação de eritrócitos também ocorre em salamandras da família Plethodontidae, com algumas espécies da subfamília Bolitoglossinae exibindo um alto nível (>80%) de hemácias circulantes anucleadas, incluindo membros dos gêneros Bolitoglossa, Nototriton, Oedipina, Thorius e Batrachoseps. Na espécie Batrachoseps attenuatus, nível de enucleação é de ~99%. Porém, nessas salamandras as hemácias anucleadas retêm um formato elipsoide (Fig.6), uma banda marginal de microtúbulos e outras estruturas do citoesqueleto, todos ausentes nas hemácias de mamíferos. Essas salamandras compartilham duas principais características: forma corporal miniaturizada (ou atenuada) e grande tamanho genômico em relação a outros vertebrados. É sugerido que o grande tamanho genômico cria problemas circulatórios nos táxons miniaturizados durante travessia de eritrócitos nucleados em pequenos capilares sanguíneos, favorecendo o processo de enucleação (Ref.21).

 
Figura 6. Em (A), salamandra da espécie Batrachoseps luciae. Adultos dessa espécie possuem um comprimento médio de ~3,8 cm. Em (B), fotomicrografia de eritrócitos da espécie mostrando: células nucleadas (N), primariamente enucleadas (PE), secundariamente enucleadas (SE) e núcleos livres extrudados (FN). Enucleação secundária segue subdivisão de eritrócitos primariamente enucleados. Barra de escala = 20 μm. Ampliação de 400x. Ref.22

           Nesse sentido, é possível que a emergência de hemácias anucleadas nessas salamandras respondeu diretamente à miniaturização dos capilares sanguíneos, contrário ao cenário evolucionário sugerido nos mamíferos (endotermia → encolhimento das hemácias → capilares mais estreitos).


   (!) Plaquetas (trombócitos anucleados)

          As plaquetas de mamíferos são as menores células na circulação sanguínea e são derivadas do citoplasma de megacariócitos, as únicas células hematopoiéticas poliploides (multinucleadas). O megacariócito é capaz de aumentar progressivamente de tamanho, multiplicando o número de núcleos através de um processo conhecido como endomitose. Várias centenas ou milhares de plaquetas podem ser derivadas de um único megacariócito na medula óssea (Fig.7). Esses dois tipos celulares são exclusivos de mamíferos. Em outros grupos de vertebrados, células envolvidas na hemóstase são os trombócitos nucleados. Nenhuma "habilidade especial" de coagulação tem sido observada em mamíferos quando comparado com outros vertebrados justificando a presença de plaquetas (Ref.32).

Figura 7. Megacariócitos normais em aspirado de medula óssea (análise citológica, coloração Leishmann, x 1.000). Através de protusões na membrana, um único megacariócito pode produzir e liberar até 5000 plaquetas na circulação sanguínea. Plaquetas são trombócitos anucleados exclusivos de mamíferos e responsáveis por manter a integridade da vasculatura. Após lesão vascular, as plaquetas são essenciais para prevenir ou controlar hemorragia (ex.: coagulação), um processo chamado de hemostasia ou hemóstase. Embora plaquetas não possuam núcleo e DNA, essas células exibem moléculas de RNA e organelas transmitidas pelos megacariócitos progenitores.

             Além de serem essenciais para a hemóstase, plaquetas também transmitem sinais celulares que são necessários para processos regenerativos e generativos como inflamação, imunidade e reparo de tecidos (Ref.33).

            Importante realçar que existe ainda debate na literatura acadêmica sobre a classificação das plaquetas como células. Alguns autores fazem referência às plaquetas como fragmentos celulares, fragmentos de megacariócitos ou mesmo vesículas extracelulares (Ref.34). Vesículas extracelulares são partículas delimitadas por uma bicamada lipídica que são liberadas de células mas que não podem replicar de forma autônoma devido à ausência de núcleo. E, assim como plaquetas, carregam componentes da célula progenitora.


   Ausência de núcleo e de DNA?

           Embora seja comumente alegado em livros acadêmicos que eritrócitos maduros não possuem DNA, micronúcleos de DNA têm sido encontrados em eritrócitos de mamíferos. Além disso, corpos de inclusão com DNA, chamados de corpos de Howell-Jolly, também têm sido encontrados em eritrócitos reciclados de certos pacientes com função esplênica (do baço) comprometida ou submetidos à esplenectomia (remoção do baço). O baço ajuda a filtrar sangue, combater infecções e remover células sanguíneas danificadas.

             Um estudo publicado em 2024 no periódico Advanced Science (Ref.23) usou múltiplos e avançados métodos analíticos para esclarecer se DNA existe ou não dentro das hemácias circulando no corpo humano. Analisando amostras sanguíneas de voluntários saudáveis, os pesquisadores confirmaram que hemácias carregam fragmentos longos de DNA humano de origem tanto nuclear quanto mitocondrial (Fig.6). Os fragmentos identificados estavam presentes no interior das hemácias e mostraram ter origem endógena, aparentemente produzidos durante fragmentação do núcleo no processo de enucleação.

Figura 6. (A) DNA de eritrócitos maduros (hemácias) escaneados com microscopia de força atômica (AFM). Comprimento médio representativo dos fragmentos de DNA das hemácias são destacados em caixas com linhas pontilhadas (verde), e os valores aproximados dos comprimentos destacados são apontados. Todos os fragmentos tinham comprimento superior a 1000 pares de bases (bp). Em (B), análise da composição e origem do DNA contido nas hemácias. Quase 99% do DNA mostrou ser de origem humana. Ref.23

           Aliás, um estudo mais recente publicado na Cell Research (Ref.24) apontou que o DNA remanescente nas hemácias (rbcDNA) pode ser usado para detecção precoce de câncer. O estudo mostrou que pacientes com câncer exibindo tumores sólidos em início de desenvolvimento possuem um perfil genômico distinto no rbcDNA em relação a indivíduos saudáveis.

          Válido também mencionar que que eritrócitos maduros retêm também várias moléculas funcionais de microRNA (miRNA). Aliás, hemácias representam a fonte primária de miRNAs circulantes, com implicações incertas mas potencialmente amplas e adaptativas no corpo (Ref.26-27).


   Apenas serviço de transporte?

          Estudos nas últimas décadas têm revelado que as hemácias possuem outras funções além do transporte de pequenas moléculas, contrariando também a ideia de que essas células são imunologicamente inertes. Por exemplo, hemácias regulam a função da imunidade do corpo ao se ligar a DNA mitocondrial livre e DNA patogênico através do receptor do tipo toll 9 (TLR9) na superfície celular (Ref.25). Hemácias parecem ser componentes essenciais para respostas inflamatórias no corpo. Além disso, hemácias têm sido reportadas de interagir com células cancerígenas através da proteína galectina-4 e atuar de forma crítica na progressão tumoral e no processo de metástase (Ref.16).

          Um estudo mais recente, publicado na Scientific Reports (Ref.28), identificou outro receptor imune (TLR7) presente na membrana das hemácias que é capaz de se ligar com RNA exógeno (ex.: vírus), sugerindo que eritrócitos maduros e anucleados podem funcionar como coletores ou reservatórios de RNA dentro da circulação sanguínea - e talvez apontando outra contribuição em processos inflamatórios.

           E miRNAs nas hemácias parecem ter papel de defesa contra infecções causadas por protozoários Plasmodium (Ref.26).

          Essas evidências sugerem um papel importante das hemácias na imunidade. E isso pode incluir reconhecimento de células tumorais e vírus circulantes e apresentação dessa informação para macrófagos. 

           Além de trocas gasosas e atividade na imunidade inata, hemácias atuam de forma crítica na regulação regional de fluxo sanguíneo via óxido nítrico, no transporte de aminoácidos entre tecidos e na manutenção da homeostase de água no corpo (Ref.26). No caso da homeostase hídrica, hemácias podem rapidamente inchar (hidratação) ou encolher (desidratação) de acordo com a osmolaridade do ambiente, ajudando a controlar excessos ou escassez de água circulante.

-----------

> Em peixes, as hemácias possuem funções imunes bem definidas. Além de reconhecer patógenos e modular os níveis de vários fatores inflamatórios, as hemácias de peixes exibem atividades bactericidas, antifúngicas e antivirais. Ref.29

Leitura recomendada: Existem quantos tipos sanguíneos em humanos?

------------

   Ancestral Celular dos Eritrócitos

          No contexto evolutivo, células sanguíneas são pensadas de terem emergido como fagócitos no ancestral comum de todos os animais, seguido pela emergência de novas linhagens de células sanguíneas como trombócitos, eritrócitos e linfócitos. De fato, fagócitos são encontrados em todos ou quase todos os animais conhecidos, incluindo organismos multicelulares muito simples como esponjas, enquanto outros tipos de células sanguíneas - aparentemente derivadas de fagócitos primordiais e herdando um programa de fagocitose de organismos unicelulares - estão presentes em animais mais complexos.

Leitura recomendada: 


          Cenário proposto para a história evolucionária das células sanguíneas (Ref.35):

- quando um ancestral unicelular veio a formar um organismo multicelular, uma cavidade estrutural no corpo cercada por epitélio foi formada;

- em tal conformação estrutural, teria sido vantajoso se o organismo tivesse um tipo de célula ancestral na cavidade capaz de patrulhar esse espaço para eliminar patógenos e células mortas através de fagocitose;

- ao manter tais células especializadas (fagócitos primordiais), expressando o programa de fagocitose do ancestral unicelular e positivamente selecionadas por beneficiar o organismo como um todo, teríamos o nascimento das primeiras células sanguíneas.

Figura . Ilustração esquemática para a evolução de células sanguíneas. Um componente de organismos unicelulares foi inicialmente herdado como fagócitos nos animais multicelulares. Vertebrados adquiriram várias linhagens de células sanguíneas ao suprimir o gene CEBPα através de complexos polycomb (proteínas PcG). Esse gene - localizado no cromossomo 19 - codifica um fator de transcrição envolvido na diferenciação de várias células sanguíneas (regula a diferenciação e proliferação de progenitores mieloides). Expressão do gene CEBPα parece ter sido essencial para a emergência das células sanguíneas a partir de fagócitos primordiais. Repressão desse gene é necessária para manter linhagens sem função de fagocitose (ex.: hemácias). Ref.35-37

          Linhagens de megacariócitos, eritroides, células-T e células-B teriam sido geradas ao longo da história evolucionária dos animais. Na evolução dos vertebrados, antes da divergência entre peixes sem mandíbula e mandibulados, as linhagens celulares de eritroides e linfoides teriam já emergido, já que os grupos de animais citados possuem esses dois tipos de células.


REFERÊNCIAS

  1. https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2840-12-25
  2. Snyder & Sheafor (1999). Red Blood Cells: Centerpiece in the Evolution of the Vertebrate Circulatory System. American Zoologist, Volume 39, Issue 2, Pages 189–198. https://doi.org/10.1093/icb/39.2.189
  3. Martins et al. (2021). The evolution of red blood cell shape in fishes. Journal of Evolutionary Biology, Volume 34, Issue 3, Pages 537–548. https://doi.org/10.1111/jeb.13757
  4. Udroiu, I. (2023). Phylogeny and evolution of erythrocytes in mammals. Journal of Experimental Biology, 226 (11): jeb245384. https://doi.org/10.1242/jeb.245384
  5. Nagatomo et al. (2022). Structural origin of cooperativity in human hemoglobin: a view from different roles of α and β subunits in the α2β2 tetramer. Biophysical Review 14, 483–498. https://doi.org/10.1007/s12551-022-00945-7
  6. Udroiu, I. (2024). A Simplified Method for Calculating Surface Area of Mammalian Erythrocytes. Methods and Protocols, 7(1), 11. https://doi.org/10.3390/mps7010011  
  7. https://www.cochrane.org/pt/CD012451/ANAESTH_utilizacao-de-eritropoietina-mais-ferro-para-corrigir-anemia-antes-da-cirurgia-para-reduzir-o-risco
  8. Arias et al. (2024). A new role for erythropoietin in the homeostasis of red blood cells. Communications Biology 7, 58. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05758-2
  9. Thiagarajan et al. (2021). "How Do Red Blood Cells Die?" Frontiers in Physiology, Volume 12. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.655393
  10. Udroiu et al. (2024). A Simplified Method for Calculating Surface Area of Mammalian Erythrocytes. Methods and Protocols 7(1), 11. https://doi.org/10.3390/mps7010011
  11. https://bionumbers.hms.harvard.edu/bionumber.aspx?s=n&v=8&id=102741
  12. Muckenthaler et al. (2017). A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell, 168(3):344–361. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.034
  13. Fowler et al. (2024). Erythroblast enucleation at a glance. Journal of Cell Science, Volume 137, Issue 19. https://doi.org/10.1242/jcs.261673
  14. O'Shaughnessy et al. (2018). Uncovering mechanisms of nuclear degradation in keratinocytes: A paradigm for nuclear degradation in other tissues. Nucleus, 9(1):56–64. https://doi.org/10.1080/19491034.2017.1412027
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536912/
  16. Anastasiadi et al. (2024). Exploring unconventional attributes of red blood cells and their potential applications in biomedicine. Protein & Cell, Volume 15, Issue 5, Pages 315–330. https://doi.org/10.1093/procel/pwae001
  17. Yap & Zhang (2021). Revisiting the question of nucleated versus enucleated erythrocytes in birds and mammals. Regulatory, Integrative and Comparative, Volume 321, Issue 4, Pages R547-R557. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00276.2020 
  18. Menon & Ghaffari (2021). Erythroid enucleation: a gateway into a “bloody” world. Experimental Hematology, Volume 95, Pages 13-22. https://doi.org/10.1016/j.exphem.2021.01.001
  19. Fang et al. (2024). New insights into the mechanisms of red blood cell enucleation: From basics to clinical applications. eJHaem, Volume 5, Issue 6, Pages 1301-1311. https://doi.org/10.1002/jha2.1051
  20. Nicolaidou & Koufaris (2023). Erythrocyte enucleation in mammals is an anticancer mechanism: A hypothesis. Medical Hypotheses, Volume 181, 111207. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2023.111207
  21. Mueller et al. (2008). Genome size, cell size, and the evolution of enucleated erythrocytes in attenuate salamanders. Zoology, Volume 111, Issue 3, Pages 218-230. https://doi.org/10.1016/j.zool.2007.07.010
  22. https://amphibiaweb.org/species/5865
  23. Liang et al. (2024). Mature Red Blood Cells Contain Long DNA Fragments and Could Acquire DNA from Lung Cancer Tissue. Advanced Science, Volume 10, Issue 7, 2206361. https://doi.org/10.1002/advs.202206361
  24. Sun et al. (2025). DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer. Cell Research. https://doi.org/10.1038/s41422-025-01122-7
  25. Lam et al. (2021). DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia. Science Translational Medicine, Vol. 13, No. 616. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abj1008
  26. Eswarappa et al. (2025). Emerging concepts in the molecular cell biology and functions of mammalian erythrocytes. Journal of Biological Chemistry, Volume 301, Issue 4,  108331. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108331
  27. Joshi et al. (2025). Human erythrocytes’ perplexing behaviour: erythrocytic microRNAs. Molecular and Cellular Biochemistry 480, 923–935. https://doi.org/10.1007/s11010-024-05075-0
  28. Lam et al. (2024). Human red blood cells express the RNA sensor TLR7. Scientific Reports 14, 15789. https://doi.org/10.1038/s41598-024-66410-5
  29. Esteban et al. (2025). Erythrocytes from gilthead seabream (Sparus aurata) and European sea bass (Dicentrarchus labrax) did not engage in phagocytosis. Fish & Shellfish Immunology, Volume 158, 110166. https://doi.org/10.1016/j.fsi.2025.110166
  30. Soslau, G. (2020). The role of the red blood cell and platelet in the evolution of mammalian and avian endothermy. JEZ-B, Volume 334, Issue 2, Pages 113-127. https://doi.org/10.1002/jez.b.22922
  31. Faure-Brac et al. (2024). On the origins of endothermy in amniotes. iScience, Volume 27, Issue 4, 109375. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109375
  32. Levin, J. (2019). The Evolution of Mammalian Platelets. Platelets (Fourth Edition), Pages 1-23. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813456-6.00001-1
  33. Fabricius et al. (2021). The Role of Platelet Cell Surface P-Selectin for the Direct Platelet-Tumor Cell Contact During Metastasis Formation in Human Tumors. Frontiers in Oncology, Volume 11. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.642761
  34. Boilard et al. (2025). "Deciphering Platelets: Are They Cells or an Evolved Form of Extracellular Vesicles?" Circulation Research, Volume 136, Number 4. https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.124.324721
  35. Nagahata et al. (2022). Tracing the evolutionary history of blood cells to the unicellular ancestor of animals. Blood, 140 (24): 2611–2625. https://doi.org/10.1182/blood.2022016286
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1050
  37. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/ccaat-enhancer-binding-protein-alpha