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O Jejum Intermitente é a chave para o emagrecimento?



           O emagrecimento é a palavra da vez. Seja por questões estéticas seja por questões de saúde, perder o excesso de massa adiposa e manter essa perda é uma incessante busca de muitos. Nesse sentido também surgem diversas desinformações sobre o assunto e programas/produtos desonestos que tentam vender todo tipo de 'cura' milagrosa para o alcance desse objetivo.

            Hoje, dietas, suplementos e programas de emagrecimento são extremamente populares, porém muitos não se baseiam em evidências científica, apenas no modo mais fácil de arrancar dinheiro do consumidor. Livros populares sobre emagrecimento são quase sempre vendidos somente com a visão unilateral do autor, o qual tende a defender apenas um lado e ignorar as evidências contrárias, com o único objetivo de vender o máximo possível de cópias. E o jogo de marketing é tão pesado que leva as pessoas a investirem mais em serviços suspeitos do que em reais profissionais de saúde, como nutricionistas. Tentam transformar quase tudo em um milagroso método de emagrecimento, e se você seguir as buscas do Google irá encontrar que até urina é um poderoso emagrecedor (Beber urina faz bem à saúde e cura doenças?).

            Neste artigo, então, tentarei fazer uma breve revisão sobre o assunto - completando com sugestões de artigos já desenvolvidos no Blog - e analisar uma das dietas ficando cada vez mais populares, inclusive no meio acadêmico: o Jejum Intermitente.

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   UMA QUESTÃO DE SAÚDE

           Por mais que isso, infelizmente, acabe se tornando uma preocupação de segundo plano, manter um peso adequado não é uma questão apenas estética e, sim, uma questão de saúde. Você não deve perder o excesso de gordura corporal apenas para parecer bonito e se encaixar nos padrões atuais de beleza, e esse é um dos grandes erros responsáveis por parte da crise de obesidade que hoje vivemos.

            Entre 1980 e 2008, a taxa de obesidade no mundo quase que dobrou. Na Europa, cerca de 50% dos adultos possuem sobrepeso e, aproximadamente, 22% são obesos, com 1 em cada 3 crianças de até 11 anos estando acima do peso recomendado (em termos de gordura corporal). Nos EUA, mais de 33% da população é obesa e, praticamente, 70% está acima do peso recomendado. Aqui no Brasil, cerca de 50% da população está com sobrepeso, e algo em torno de 18% são obesos. A obesidade coloca um indivíduo sob o risco aumentado de desenvolver mais de 30 doenças crônicas, incluindo a diabetes tipo 2, hipertensão, colesterol alto, doenças cardíacas, doença do fígado gordo, apneia do sono, estresse, doenças degenerativas das juntas, problemas respiratórios (como a asma), diversos cânceres (1), infertilidade, problemas na manutenção de uma gravidez, entre vários outros.

           Nos EUA, ocorrem cerca de 300 mil mortes por ano devido à obesidade e o governo de lá gasta mais de 190 bilhões de dólares destinados a tratamentos de saúde relacionados a esse problema. No mundo todo, a OMS (Organização Mundial da Saúde) estima que mais de 2,8 milhões de pessoas morram anualmente devido à obesidade.

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   CONTROLE DE PESO

           Por mais que as propagandas de programas e dietas diversas sendo empurradas para as pessoas tentem passar a ideia de que é simples emagrecer - bastando seguir apenas alguns passos "mágicos" - essa é uma árdua missão, e que precisa de  muito comprometimento. Aliás, algumas agências de saúde, em anos recentes, começaram a passar uma visão mais realista do problema, sugerindo que boa parte das pessoas não irá conseguir um emagrecimento ideal - em termos de longo prazo - e que o melhor seria investir no estilo de vida mais saudável possível, incluindo uma dieta nutritiva e sem exageros, exercícios físicos, corte de vícios prejudiciais (cigarro e excesso de bebidas alcoólicas) e diminuição do estresse diário. Nesse sentido, um emagrecimento moderado seria alcançado e o corpo estaria mais protegido contra males diversos.



           Uma bala mágica contra a obesidade ainda não foi alcançada, e incontáveis pesquisas hoje tentam encontrar meios eficazes de combate ao problema. Nos últimos anos, elaboração de dietas e manipulação das gorduras marrom e bege no corpo estão sendo os focos preferidos dos pesquisadores. Mas ainda estamos longe de um consenso de eficácia, porém com pistas acumuladas importantes.

           Basicamente, o ganho de gordura corporal no corpo é resultado de um desbalanço entre a energia consumida e a energia gasta. Mas como restabelecer esse balanço ou invertê-lo de forma a alcançar um emagrecimento eficaz? Esse é um dos grandes desafios hoje no campo da nutrição e saúde, sendo algo que deveria, idealmente, ser trabalhado de forma individual com cada indivíduo e não na imposição de programas em molde único.


   GORDURA OU CARBOIDRATO?

            Apesar de ouvirmos uns falando que devemos reduzir o consumo de gorduras, enquanto outros dizem que devemos reduzir a ingestão de carboidratos, não existe boa evidência científica que justifique o exclusivo corte unilateral de qualquer um desses nutrientes para otimizar o emagrecimento. Esse é um assunto que eu, inclusive, explorei exaustivamente em outro artigo com base em dezenas e dezenas de estudos científicos publicados nos últimos anos (3).

            Enquanto dietas de emagrecimento com baixa quantidade de gordura eram populares na parte final do século 20, a restrição aos carboidratos reganhou popularidade neste início do século 21, com seus promovedores defendendo que a diminuição na secreção de insulina (3) causa uma elevada liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, aumentando a oxidação de gorduras e do gasto energético em geral, algo que resultaria em um maior emagrecimento.

            Porém, caloria por caloria, a longo prazo não parece existir uma diferença significativa entre essas estratégias de corte. Isso pode também ser estendido para o corte de ambos os macronutrientes e o aumento no consumo de proteínas. Aliás, estudos mais recentes (Ref.11) têm achado que um corte no consumo de gordura parece surtir maiores perdas adiposas a curto prazo em comparações envolvendo dietas isocalóricas, igualando a eficácia, porém, a longo prazo. No entanto, resultados a curto prazo não são nada interessantes.

            Modelos de simulação matemática também mostram que o corpo age para minimizar a perda de massa adiposa sob prolongadas dietas que variam as quantidades de carboidratos e gorduras.

            Por outro lado, alguns estudos clínicos e de revisão vêm sugerindo que manter uma dieta vegetariana induz o emagrecimento do corpo mesmo comparando com outras dietas  de mesma quantidade calórica total (Ref.22). Mas como poucos conseguem fazer uma transição completa para uma dieta vegetariana, torna-se algo difícil de ser implantado.

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    ATIVIDADES FÍSICAS

          Vamos começar já estabelecendo algo:


          Sem dúvida, achar que os exercícios físicos isoladamente são a chave para o emagrecimento é um dos maiores erros das pessoas, as quais acabam sendo alienadas por programas de emagrecimento que tentam vender essa ideia a todo custo. Existem alguns bem famosos inclusive que chegam a garantir uma grande queima de calorias maluca de 48 horas a partir de alguns minutos de intensos exercícios físicos (sob a justificativa de um aumento brusco no metabolismo do indivíduo). Nada com real base científica, obviamente.

          Vamos ter isso claro em mente: Emagrecimento, o foco é na dieta. Saúde o foco é, em grande parte, na dieta e nas atividades físicas.

          Além dos exercícios físicos padrões - na intensidade e tempo médios gastos realisticamente pela maioria da população comprometida com um programa de treinamento físico - gastarem poucas calorias quando comparado com a alimentação, estudos nos últimos anos mostram que o nosso corpo se adapta aos maiores níveis de esforço físico, fazendo com que as pessoas não necessariamente queimem caloria extra mesmo com o aumento na carga de exercícios (Ref.21).



          Indivíduos que começam a seguir programas de exercícios físicos para emagrecer frequentemente veem um declínio no emagrecimento - ou mesmo uma reversão - após alguns meses de comprometimento, porque não focam na dieta. Aliás, estudos já mostraram que pessoas mais ativas no dia-a-dia possuem um gasto calórico parecido com o de pessoas mais sedentárias. Nosso corpo, em termos evolutivos, está adaptado a reduzir ao máximo o gasto calórico e consegue se adaptar fácil a um aumento moderado no gasto energético.

          Mais uma vez, o foco realista precisa ser na dieta, a mais poderosa via de controle da gordura corporal que existe. Às vezes um único pedaço de doce pode fazer o gasto calórico de 1 hora de academia ser perdido. Apesar das adaptações metabólicas e comportamentais do corpo em resposta ao déficit calórico também ocorrerem nas dietas, estas possuem um peso muito maior no balanço calórico. E o pior é que muitas pessoas fazem um treino qualquer na academia e acham que podem recompensar isso com um aumento no consumo de alimentos. Daí acabam mais engordando do que emagrecendo. Aliás, quanto mais exercícios físicos, maior a fome gerada.

           Para a maioria das pessoas, o ideal é fazer as atividades físicas voltando sua importância para a saúde e a modelagem muscular, e pensar nelas apenas como um pequeno ajudante no emagrecimento. A dieta é o que realmente importa na perda total de gordura corporal. Apesar disso, é interessante mencionar que um estudo de revisão sistemática e meta-análise de 2016 mostrou que as atividades físicas parecem ter um considerável impacto na diminuição da gordura visceral, esta a qual está ligada ao pior tipo de gordura do corpo para a saúde (Ref.20).

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   SUPLEMENTOS E ALIMENTOS MÁGICOS

          O que mais vemos em propagandas espalhadas pela internet são alimentos, suplementos e ervas que supostamente induziriam grandes perdas de gordura corporal. Porém, indo direto ao ponto: não existem boas evidências científicas de que qualquer um deles traga resultados significativos de emagrecimento. Chás verdes, frutas em geral, quitosana, entre outros, todos inúteis. O que existe são programas alimentares (dietas) e não alimentos específicos de emagrecimentos.


         Nessa categoria, os mais famosos são os suplementos termogênicos. Além dos existentes no mercado não entregarem efeitos nem mesmo razoáveis, basicamente apenas a cafeína continua sendo liberada legalmente para a venda. A efedrina se mostrou uma substância que traz mais riscos do que benefícios e outras não deveriam nem mesmo ser usadas em humanos, como o Clembuterol e o quase veneno 2,4-dinitrofenol.

          A cafeína, em especial, muitas vezes se encontra em doses cavalares para surtir algum efeito, frequentemente superando doses de 1000 mg, mais do que duas vezes o máximo recomendado pelas agências de saúde.

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  FREQUÊNCIA DAS REFEIÇÕES

          Por muito tempo foi sempre nos dito que distribuir bem as refeições ao longo do dia era o melhor para a saúde e para o planejamento de uma dieta de emagrecimento. Entre as recomendações nessa linha, geralmente encontramos 'comer em três em três horas' ou 'comer em duas em duas horas'.

          No entanto, esse protocolo - ou melhor, dogma - está cada vez mais sendo desafiado e o oposto pode ser o verdadeiro. E aqui entramos com o Jejum Intermitente.


   JEJUM INTERMITENTE

          O Jejum Intermitente é uma estratégia alimentar ficando muito popular, e também intensamente sendo investigada clinicamente. Diversas evidências científicas se acumularam nos últimos anos de que além de poder auxiliar significativamente no emagrecimento e manutenção da perda de gordura corporal, esse protocolo alimentar ainda pode trazer benefícios à saúde

         O Jejum é uma abstinência voluntária do consumo de alimentos por um específico período de tempo, sendo uma prática muito conhecida associada com várias tradições religiosas e espirituais. Aliás, o jejum é referenciado no Velho Testamento assim como no Alcorão e na Malbaratara. Em humanos, o jejum é alcançado ingerindo pouca ou nenhuma comida ou bebidas calóricas por períodos que tipicamente variam de 12 horas a 3 semanas. Muçulmanos, por exemplo, fazem jejum do amanhecer até o anoitecer durante os meses de Ramadã, enquanto os Cristãos, Judeus, Budistas e Hindus tradicionalmente fazem jejum em dias ou períodos designados.



           Nesse ponto, é preciso também reforçar que o jejum é distinto de 'restrição calórica', esta a qual reduz drasticamente a quantidade de calorias consumidas diariamente (podendo chegar a 40%), mas a frequência de refeições é mantida (espaçamento de tempo entre uma refeição e outra). Além disso, não pode-se confundir jejum com 'fome', uma deficiência nutricional crônica que gera um colapso metabólico e eventual morte.

             Enquanto um prolongado período de jejum é difícil de ser executado pela população "normal", um protocolo de jejum 'intermitente' (JI) é muito bem tolerado pela maior parte das pessoas. Tipicamente, o JI é definido como uma completa ou parcial restrição no consumo calórico (50-100%) de 1 a 3 dias por semana, ou uma completa restrição no consumo calórico durante um certo período do dia que ultrapassa o período de jejum durante o sono. Também pode ser feita de forma alternada (um dia com um consumo calórico normal e o outro com um consumo geralmente entre 0% e 25% do normal).  Entre essas duas formas, o tipo mais estudado, de longe, é JI do jejum promovido pelo Ramadã: durante todo o mês do Ramadã, o qual varia de acordo com o calendário lunar, muçulmanos deixam de comer ou beber do amanhecer ao anoitecer. Fora do rito religioso, o protocolo mais seguido é aquele onde diariamente existe um janela limite de 4-8 horas para todas as refeições, com o resto do dia em total jejum.


   EFICÁCIA E BENEFÍCIOS

          Um grande número de evidências científicas têm mostrado que, em geral, o JI parece representar uma ferramenta muito útil para otimizar a saúde da população através de um melhor controle glicêmico, melhor perfil lipídico do sangue, redução da circulação de insulina, redução na pressão sanguínea, diminuição de marcadores inflamatórios e um maior emagrecimento (redução da massa de gordura corporal), mesmo durante relativos curtos períodos de aplicação desse protocolo (8-12 semanas). Em especial, o JI vem se mostrando bastante benéfico para indivíduos com diabetes tipo 2.

           Além disso, apesar de tanto a Restrição Calórica tradicional (contínua) quanto o Jejum Intermitente serem boas ferramentas de emagrecimento, estudos clínicos e de revisão (Ref.2-7, 17) vêm mostrando que o JI parece otimizar melhor o metabolismo energético, gerando um maior emagrecimento e ao mesmo tempo preservando mais da massa magra (tecido muscular), algo que também ajuda a promover uma melhor saúde e equilíbrio corporal, especialmente na população idosa.


   MECANISMOS

           Os efeitos reportados obtidos com a intervenção do Jejum Intermitente são mediados provavelmente por mudanças nos caminhos metabólicos e processos celulares como resistência ao estresse, lipólise e autofagia. No segundo caso, os períodos de jejum trariam um estresse para o corpo, mas não no mal sentido da palavra o qual nós normalmente associamos. O estresse aqui seria causado pela quebra de rotina alimentar (ligado ao nosso ciclo circadiano) e induziria mudanças no corpo que visaria protegê-lo de uma suposta falta de ingestão calórica. Essa proteção extra otimizaria a saúde do indivíduo.

           Recentemente, através de estudos com ratos, pesquisadores descobriram um provável novo mecanismo associado com o JI (Ref.12). Esse protocolo de dieta mostrou estar interferindo com o microbioma no intestino dos roedores, levando a uma elevação nos produtos de fermentação (lactato e acetato) e, então, causando uma regulação seletiva na expressão do transportador monocarboxilato 1 em células bejes (similares às células marrons, estas as quais levam a um aumento da termogenia no corpo). Isso melhorou a homeostase metabólico e levou a um emagrecimento mais acentuado dos espécimes estudados.


   VALE A PENA?

          Apesar das evidências favoráveis se acumulando em favor dos protocolos de jejum intermitente, os estudos a longo prazo em humanos (>12 meses) ainda são escassos e, quando existem, englobam um número não superior a 50 participantes. Existe uma quantidade maior de estudos em ratos mostrando excelentes resultados, mas é preciso tomar cuidado com as extrapolações. Somando-se a isso, os mecanismos por trás do JI estão sendo estudados extensivamente apenas nesses roedores.

           Inclusive, em humanos, alguns estudos de revisão sistemática e meta-análise (Ref.10) não encontram vantagens extras a relativo longo prazo (>6 meses) quando se compara o JI com protocolos de restrição calórica contínua em relação ao perfil sanguíneo (lipídeos, glicemia e insulina). E entre restrições calóricas contínuas e intermitentes, revisões do tipo (Ref.6,16,19) também não encontram diferenças significativas de eficácia em termos de emagrecimento. Porém, claramente ambas as opções parecem não trazer danos à saúde se bem aplicadas. Já um estudo publicado em Maio deste ano (Ref.12) não encontrou benefício algum com o JI em pessoas seguindo o Ramadã, incluindo um emagrecimento pouco significativo. Isso sugere que a frequência nas refeições pode não ser importante, apenas a intensidade da restrição calórica total. Segue a esses resultados um estudo publicado em Junho, onde o JI  no Ramadã apenas teve um efeito de emagrecimento significativo em pessoas com diabetes tipo 2, mas sem qualquer efeito em parâmetros metabólicos de qualquer um dos grupos analisados (Ref.13).

            Além disso, é preciso tomar cuidado com o modo de aplicação do JI, no sentido se vai existir restrição calórica ou não. Em termos de benefícios à saúde, o JI pode ser efetivo em ambas as formas. Porém, se o intuito é um significativo emagrecimento, o preferível é que uma restrição calórica venha acompanhada. Muitas pessoas entram no JI e, nos períodos onde a alimentação calórica é permitida, empanturram-se de comida. Como resultado, a pessoa pode acabar engordando ainda mais. No mínimo, com restrição calórica ou não, a pessoa deve manter o antigo consumo calórico, onde existirá apenas um remanejamento na frequência das refeições.

          E em termos de saúde, outro cuidado que vale a pena ser levado em conta é o horário no qual o jejum é aplicado. Pesquisas recentes (Ref.25) vêm reforçando a importância do café da manhã para a otimização do metabolismo no corpo e também como um grande auxiliar em quadros de diabetes tipo 2. Pulá-lo pode não ser uma boa ideia e talvez seria uma boa estratégia iniciar o jejum após uma refeição nutritiva e reforçada pela manhã (ou após acordar em geral).



            O que podemos concluir aqui é que o JI não traz prejuízos à saúde e pode ser uma ferramenta interessante de ser experimentada para o emagrecimento e melhora do perfil sanguíneo, especialmente se houver uma restrição calórica total concomitante. Atletas, principalmente fisiculturistas, podem se beneficiar com o JI para tentar controlar melhor o peso e evitar uma grande perda de massa muscular durante uma restrição calórica. Existem alguns estudos que sugerem uma melhora cognitiva em atletas sob o JI, mas nada perto de conclusivo (Ref.9).

            Mas quem não conseguir se adaptar às diferentes modalidades de JI, talvez encontre também bons resultados em protocolos de restrição calórica contínua.


   DIETA INTERMITENTE DIFERENCIAL

          Devido ao crescente número de evidências científicas não encontrando melhor eficácia entre os protocolos de restrição calórica contínua e intermitente, pesquisadores da School of Health Science, na Tasmânia, resolveram tentar uma aproximação diferenciada, com resultados promissores sendo publicados recentemente no International Journal for Obesity (Ref.23).

            Basicamente, o estudo clínico mostrou que tomando duas semanas de intervalo durante uma dieta de restrição calórica tradicional parece ser possível otimizar bastante o emagrecimento a longo prazo.

            No estudo, dois grupos de participantes obesos foram submetidos a 16 semanas sob um corte de um terço no consumo calórico.

           Um grupo manteve a dieta sem intervalos pelas 16 semanas enquanto o outro manteve a dieta por duas semanas mas quebrando-a por duas semanas - consumindo uma dieta normal (apenas limitada para que o peso se mantivesse estável) nesse período de quebra. Nesse último grupo, o ciclo se repetiu por 30 semanas, para garantir 16 semanas sob uma restrição calórica.

            No final, aqueles na dieta intermitente não apenas perderam mais gordura corporal como também engordaram menos após o estudo ser finalizado (entre 1 e 2 anos de acompanhamento). Em média, eles acabaram perdendo 8 quilos a mais do que aqueles que não experimentaram os ciclos de pausa na dieta.

            Segundo os pesquisadores, a estratégia parece diminuir as adaptações biológicas e comportamentais do corpo (termogenia diferencial, por exemplo) que geram uma resistência em relação à perda de massa adiposa durante um período de restrição calórica - nosso mecanismo de proteção evolucionária que nos protege em momentos de fome. Esse é um dos grandes desafios durante programas de emagrecimento, e sendo algo notado, paradoxalmente, mesmo em pessoas obesas.

             Apesar dos resultados desse protocolo precisarem ser confirmados por outros grupos de pesquisa, pode ser interessante experimentá-lo, caso você esteja com dificuldade em obter bons resultados com outros protocolos mais convencionais.

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   CONCLUSÃO

             Seja qual modalidade de dieta você irá adotar, nunca tente impor, ou deixe que imponham, um programa de emagrecimento específico. Sempre escolha um que o deixe mais confortável. Não adianta nada ficar se sacrificando com um protocolo sendo que você não conseguirá mantê-lo a longo prazo. A dieta deve ser o foco e um dos pontos chaves é alcançar a melhor saciedade possível sob uma redução calórica. Em outras palavras, planejar uma dieta saudável que deixe você satisfeito.

            Nesse sentido, torna-se bastante aconselhável pedir a ajuda a um nutricionista, o qual irá fazer uma análise individual da sua saúde e dos seus hábitos. Às vezes, as pessoas podem ter problemas de saúde que estejam dificultando o emagrecimento ou que as tornam vulneráveis a certos protocolos de dieta ou mesmo de exercícios físicos. Por isso a consulta com um profissional de saúde é essencial e não apenas sair seguindo programas malucos de emagrecimento, estes os quais muitas vezes prometem algo fora da plausibilidade ou sem evidências científicas corroborativas. O que à primeira vista parece um emagrecimento fantástico pode esconder graves prejuízos à saúde, seja devido ao corte perigoso de nutrientes seja devido à perda excessiva de massa muscular.

           Além disso, mesmo protocolos de dieta cientificamente recomendados podem ser otimizados com as constantes atualizações científicas, e um profissional de saúde estará em grande parte das vezes cientes delas, algo que você não encontrará em programas de molde único anunciados agressivamente pela internet. Em um estudo publicado recentemente na Obesity, por exemplo, foi mostrado que um emagrecimento com pouca variabilidade inicial (sempre perdendo quase o mesmo peso por semana) dava melhores resultados a longo prazo do que perdas acentuadamente variáveis nesse mesmo período (Ref.24).

            E reforçando mais uma vez: emagrecimento não é apenas questão de estética, é uma questão de saúde. E lembre-se: não é você que precisa se adaptar à dieta e, sim, a dieta precisa se adaptar à você.



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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3680567/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5394735/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5064803/
  4. https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2891-11-98
  5. https://www.asep.org/asep/asep/JEPonlineDECEMBER2016_Stauffer.pdf
  6. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1467-789X.2011.00873.x/full
  7. http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-nutr-071816-064634 
  8.  https://www.cambridge.org/core/journals/proceedings-of-the-nutrition-society/article/impact-of-intermittent-fasting-on-body-composition-and-cardiovascular-biomarkers-a-systematic-review-and-metaanalysis/D8BD1C6CC57985CB4972345C95403609
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  10. http://www.mdpi.com/2072-6643/8/6/354
  11. http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(15)00350-2
  12. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117305041
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  14. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451847617300088
  15. https://www.cambridge.org/core/journals/proceedings-of-the-nutrition-society/article/div-classtitleeffects-of-intermittent-fasting-on-glucose-and-lipid-metabolismdiv/8803CC1517F53CEF2BF8BFDC06A816D6
  16. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21581/full
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  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135345
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26603882
  20. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.12406/full
  21. http://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(15)01577-8
  22. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-06/pcfr-apd061217.php
  23. https://www.nature.com/articles/ijo2017206
  24. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21925/abstract
  25. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/JP275113/full